За последние 20 лет генетика добилась огромных успехов: от секвенирования генома человека до растущего понимания факторов, которые включают и выключают гены, а именно факторов транскрипции и «энхансерных» последовательностей ДНК, с которыми они связываются. Новое исследование Бостонской детской больницы знакомит с еще одним ранее неизвестным слоем генетики человека. Он обнаруживает генетические вариации в способности гена реагировать на химические сигналы извне.
Исследование, опубликованное сегодня в Nature Genetics, сосредоточено на генетических вариациях признаков красных кровяных телец. Но Леонард Зон, доктор медицины, директор программы исследования стволовых клеток в Boston Children’s, считает, что полученные данные применимы к любой ткани или органу в организме. Они могут помочь объяснить, почему некоторые люди более или менее восприимчивы к болезням, почему органы функционируют по-другому и почему одни люди больше реагируют на лекарства, чем другие.
«Мы обнаружили, что генетика человека определяет, от гена к гену, будет ли клетка реагировать на внешний сигнал», – говорит Зон, который также связан с Дана-Фарбер / Бостонским детским центром рака и заболеваний крови, Медицинским центром Говарда Хьюза. Институт и Гарвардский институт стволовых клеток. «Мы считаем, что многие генетические состояния являются следствием дефекта этой реакции -« сигнальной патологии ».'”
Когда энхансеры ДНК не могут принимать сигналы
Зон и его команда использовали данные недавно опубликованных полногеномных ассоциативных исследований (GWAS). Эти исследования сканируют геномы большого количества людей, чтобы найти генетические варианты, связанные с признаком или заболеванием. В этом случае команда исследовала генетические варианты, связанные с семью чертами эритроцитов, такими как размер и концентрация гемоглобина.
Оказывается, многие варианты, связанные с этими признаками, сопоставлены с небольшим подмножеством генных энхансеров. Эти энхансеры связываются с двумя типами генных регуляторов: основными факторами транскрипции, которые регулируют, какой тип клетки крови создается, и сигнальными факторами транскрипции, которые координируют ответы на сигналы извне клетки.
Когда Зон и его коллеги изучили предшественников клеток крови в лаборатории, они обнаружили, что многие из вариантов изменяют последовательности ДНК энхансеров, с которыми связываются сигнальные факторы транскрипции. Они показали, что это предотвращает связывание факторов с энхансером. Этот пропущенный сигнал препятствовал включению соседних генов – генов, которые обычно включаются в ответ на сигналы, вызывающие созревание эритроцитов.
«Мутация в этом коде сбивает сигнальный фактор с ДНК, потому что у него нет сайта связывания», – поясняет Авик Чоудхури, доктор философии.D., первый автор исследования, который также работает в Гарвардском отделении стволовых клеток и регенеративной биологии (HSCRB). “Это приводит к тому, что важный ген крови периодически не реагирует на сигнал. Такая ненормальная реакция, особенно при стрессе, со временем может вызвать повреждение тканей и заболевание.”
Лучшее понимание человеческих качеств
Исследования GWAS выявили множество признаков вариаций в последовательностях энхансеров ДНК. Но никто никогда не доказывал, что черты характера могут быть изменены из-за того, что сигналы не проходят.
«Раньше об этом не знали», – говорит Зон. “Если мы хотим лучше понять человеческие вариации, мы должны найти те области в геноме, в каждой ткани, которые получают транскрипционные сигналы извне клетки. Люди различаются по тому, сколько сигналов может происходить в отдельном гене.”
Исследование в значительной степени опиралось на вычислительный анализ полногеномных данных. «Наблюдение за этим паттерном – связанными с признаками вариантами, особенно влияющими на участки посадки ДНК для передачи сигналов факторов транскрипции – потребовало, чтобы мы интегрировали множество наборов данных и типов данных из различных биологических систем», – говорит соавтор исследования Брайан Абрахам, доктор философии.D., Института биомедицинских исследований Уайтхеда и теперь в Санкт-Петербурге. Детская больница Джуда.
Новые цели лечения?
Заглядывая в будущее, Зон считает, что работа команды откроет новые терапевтические возможности. Он предполагает вычислительный анализ конкретного гена, его энхансеров и участков на энхансерах, где связываются сигнальные химические вещества. Такой анализ может предсказать, какие сигналы данный тип клеток с наибольшей вероятностью «услышит», определяя выбор лекарств. Компания CAMP4 Therapeutics, соучредителем которой является Zon в 2018 году, сосредоточена на открытии лекарств с помощью такого картирования.
«Вы могли бы просто посмотреть на код ДНК и узнать, какое лекарство дать», – размышляет Зон. “Если мутация отключает один сайт связывания сигнала, вы можете спасти болезнь, послав другой сигнал.”
В качестве альтернативы ученые могут разработать методы лечения, которые изменяют саму энхансерную ДНК, чтобы она могла принимать входящие сигналы, или методы лечения, которые включают энхансер независимо от сигнального пути, говорит Зон.
Ещё на этих выходных про стеклянные двери Москва почитал, думаю это должно заинтересовать достаточно большое количество людей. Заходите не пожалеете.