По словам исследователя Калифорнийского университета в Сан-Франциско, который описал свое открытие в исследовании, опубликованном в Интернете 3 октября 2013 г. в журнал Cancer Cell.
Исследователь UCSF Луика Тиммерман, доктор философии, исследователь в Комплексном онкологическом центре UCSF семьи Хелен Диллер, обнаружила, что многие клеточные линии, полученные от трижды отрицательного рака груди, особенно зависят от цистина, одной из 20 аминокислот, которые являются строительными блоками белков. что все клетки нужны. Тиммерман использовал одобренный FDA препарат для подавления активности белка-переносчика, который переносит цистин в трижды отрицательные клетки рака молочной железы, и обнаружил, что он значительно ингибирует их рост в культуре и при трансплантации раковых клеток мышам.
Примерно каждая шестая женщина с раком груди имеет тройной отрицательный рак груди, и только три из четырех с этим типом живут пять и более лет. Эти опухоли иногда агрессивно растут, переходя от необнаруживаемых к трудно поддающимся лечению между регулярными скрининговыми маммографическими обследованиями, например.
В настоящее время доступны лекарства, которые эффективно воздействуют на белки рецептора эстрогена и HER2, которые обнаруживаются во многих опухолях груди, и эти лекарства сохраняют большинство нормальных клеток в организме. Однако тройной отрицательный рак груди трудно лечить эффективно, потому что они не производят ни один из этих рецепторов. Для лечения пациентов с тройным отрицательным раком груди врачи вместо этого используют старые химиотерапевтические препараты, которые вызывают побочные эффекты в нормальных тканях, тем самым ограничивая дозы, которые могут получать пациенты.
Тиммерман обнаружила, что она может значительно замедлить рост трижды отрицательных опухолей, используя одобренный FDA противовоспалительный препарат, называемый сульфасалазином, для блокирования определенного переносчика цистина, называемого xCT. По словам Тиммермана, хотя сульфасалазин сам по себе не подходит для лечения рака, он может служить «ведущим соединением», которое можно использовать для разработки лекарств, специфически нацеленных на xCT на опухолевые клетки.
«Это исследование человеческих опухолей у мышей и клеточных линий рака груди демонстрирует потенциал воздействия не только на этот переносчик цистина, но и на другие метаболические аномалии при раке», – сказал Тиммерман.
Тиммерман потратил несколько лет на изучение аномального метаболического поведения раковых клеток, которое может существенно отличаться от метаболизма нормальных клеток. «Похоже, что разные виды рака приобретают разные метаболические нарушения, которые в некоторых случаях могут дать им преимущество в росте или выживании», – сказала она.
“Одной из сильных сторон этого исследования было большое количество различных клеточных линий, которые мне удалось протестировать. Когда я увидел аналогичные результаты во многих образцах, я почувствовал, что смотрю на фундаментальное метаболическое поведение, которое мы могли бы использовать для целенаправленного воздействия на тройные отрицательные опухоли, которые сверхэкспрессируют цистиновый переносчик xCT, значительную группу ранее нецелевых опухолей.”
Первоначально Тиммерман сосредоточился на исследовании метаболизма аминокислоты глютамина в различных клеточных линиях, происходящих от рака груди, поскольку давно известно, что метаболизм глутамина нарушается при раке. Она сопоставила генетические данные “микроматрицы”, отслеживающие активность генов, с функциональными различиями между опухолями и линиями опухолевых клеток в культуре.
Но она также измерила аминокислоты и другие молекулы в культуре клеток, чтобы обнаружить метаболические изменения. Когда она это сделала, она заметила, что уровни цистина и глутамата часто коррелируют при тройном отрицательном раке. Серия экспериментов привела к открытию, что переносчик цистина xCT был широко распространен и активен во многих трижды отрицательных опухолях и линиях опухолевых клеток. Затем Тиммерман протестировал сульфасалазин на опухолях, выращенных на мышах, и в линиях опухолевых клеток и обнаружил, что блокирование активности xCT сильно замедляет рост трижды отрицательных опухолей.
«Мы определили убедительную терапевтическую цель, обычно выражаемую опухолями молочной железы с наихудшим прогнозом, и ведущее соединение для быстрой и эффективной разработки лекарств», – сказал Тиммерман.