Самым разрушительным аспектом болезни Паркинсона могут быть не изнурительные симптомы, которые лишают ее жертв способности контролировать свои движения. Возможно, это не миллионы людей во всем мире и их семьи, которые каждый день страдают от пагубных последствий болезни. На самом деле может оказаться, что его первопричины остаются в значительной степени загадкой. Но теперь ученые из Института Гладстона обнаружили, как взаимодействие между двумя белками в головном мозге способствует деградации и гибели класса клеток мозга или нейронов, что приводит к болезни Паркинсона. Эти результаты, которые резко контрастируют с общепринятым мнением, закладывают столь необходимую основу для разработки методов лечения, направленных на неуловимые механизмы, лежащие в основе болезни.
В последнем выпуске журнала Neuroscience, который теперь доступен в Интернете, ученые из лаборатории исследователя Гладстона Стива Финкбейнера, доктора медицины, доктора философии, использовали возможности своего уникального роботизированного микроскопа для отслеживания продолжительности жизни отдельных нейронов в течение время. Микроскоп использовался для изучения различных нейродегенеративных заболеваний, и в этом исследовании они сосредоточили свое внимание на LRRK2 – наиболее распространенной генетической причине болезни Паркинсона.
Ученым давно известно, что мутации в LRRK2 вызывают накопление неправильно свернутых версий белка LRRK2 в нейронах. Преобладающая гипотеза заключалась в том, что неправильно свернутый LRRK2 повышает активность типа фермента, называемого киназой, и что эта повышенная активность киназы является причиной гибели клеток. Ученые также обратили внимание на тот факт, что мутант LRRK2 имеет тенденцию объединяться в так называемые тельца включения (IB) как еще один фактор, способствующий прогрессированию болезни.
«В результате исследователи использовали наличие ИБ и повышенную активность киназы в качестве косвенного показателя для измерения вредного воздействия LRRK2, вместо того, чтобы напрямую измерять уровни LRRK2», – пояснил д-р. Финкбайнер, заместитель директора отдела неврологических исследований в Гладстоне, а также профессор Калифорнийского университета в Сан-Франциско, с которым связан Гладстон. «Но нас не убедили, что это были основные движущие силы гибели клеток, поэтому мы решили внимательнее взглянуть на то, что происходило внутри клетки.”
При изучении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, которые определяются деградацией и гибелью нейронов, традиционные инструменты обычно позволяют исследователям отслеживать гибель нейронов только на популяционном уровне. Но доктор. Революционный микроскоп Финкбейнера позволяет исследователям проследить жизнь тысяч отдельных нейронов, предлагая наиболее четкое представление о том, какие события в течение жизни клетки играют роль в ее гибели.
Исследователи сгенерировали нейроны из двух источников: от крыс, генетически модифицированных для мутантного LRRK2, и человеческих нейронов, полученных из клеток кожи пациентов с паркинсонизмом, связанным с LRRK2. Затем они отслеживали эти клетки с течением времени, отслеживая накопление мутантного LRRK2 и то, как это накопление привело к гибели клеток.
«Интересно, что мы обнаружили, что ни активность ИБ, ни киназная активность не являются прямой причиной клеточной токсичности, ведущей к гибели нейронов», – сказала научный сотрудник Gladstone Staff Research Гайя Скибински, доктор философии, ведущий автор статьи. «Вместо этого основная причина гибели клеток оказалась напрямую связана с накоплением диффузного мутанта LRRK2.”
Но по мере того, как исследовательская группа еще больше вгляделась в жизнь этих нейронов, они обнаружили кое-что интригующее: уникальное взаимодействие между мутантным LRRK2 и альфа-синуклеином, другим белком, который долгое время ассоциировался с болезнью Паркинсона. Исследования показали, что у пациентов с болезнью Паркинсона с мутациями LRRK2 часто наблюдается аномальное накопление альфа-синуклеина. Но до сих пор точная природа взаимоотношений между этими двумя белками оставалась неясной.
«Важно отметить, что мы обнаружили, что на клеточных моделях крысы и человека удаление альфа-синуклеина снижает гибель клеток, вызванную мутантным LRRK2», – продолжил доктор. Скибински. «Присмотревшись, мы обнаружили, что потеря альфа-синуклеина привела к немедленному снижению LRRK2.”
Команда предполагает, что у пациентов с мутантным LRRK2 накопление альфа-синуклеина препятствует способности клетки удалять LRRK2, что приводит к его накоплению. Со временем накопление LRRK2 становится токсичным для клетки, и клетка умирает.
«Открытие синергетических отношений между двумя белками, которые, как давно известно, играют роль в болезни Паркинсона, является огромным шагом на пути к разработке лекарств, которые атакуют механизмы, лежащие в основе болезни», – сказал д-р. Финкбайнер. «По мере того как мы продолжаем выяснять точную функциональную связь между альфа-синуклеином и LRRK2, мы находимся на пути к тому, чтобы остановить натиск болезни Паркинсона на мозг.”