Болезнь Альцгеймера, Хантингтона, Паркинсона. Имена навсегда связаны с тем, что они представляют: заболеваниями, которые разрушают нейроны мозга и заставляют целые области увядать и умирать. Эти и другие так называемые нейродегенеративные заболевания часто связаны с накоплением токсичных белков, которые приводят к гибели нейронов. Но теперь ученые из Института Гладстона обнаружили, что прогрессирование болезни происходит не из-за накопления самих токсинов, а, скорее, из-за способности отдельных нейронов вымывать эти токсины. Кроме того, они определили терапевтическую цель, которая может повысить эту способность, тем самым защищая мозг от смертельного воздействия болезней.
В последнем выпуске журнала Nature Chemical Biology исследователи из лаборатории исследователя Гладстона Стива Финкбейнера, доктора медицины, доктора философии, описывают, как недавно разработанная технология позволила им впервые увидеть, как отдельные нейроны сопротивляются накоплению токсичных белков. со временем. Сосредоточив свои усилия на модели болезни Хантингтона, команда наблюдала, как разные типы нейронов в головном мозге с разной степенью успеха реагируют на это накопление токсинов, предлагая ключи к разгадке того, почему болезнь вызывает гибель нейронов в одной области, в то время как нейроны в другом пощадили.
«Болезнь Хантингтона – наследственное и смертельное заболевание, которое приводит к проблемам с координацией мышц, познанием и личностью – характеризуется токсическим накоплением мутантной формы белка хантингтина в мозге», – пояснил доктор. Финкбайнер, который руководит Центром исследований нейродегенеративных заболеваний Таубе-Корета в Гладстоне. Доктор. Финкбайнер также является профессором неврологии и физиологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско, с которым связан Гладстон. «Давняя загадка среди исследователей заключалась в том, как накопление мутантного белка хантингтина заставляло клетки разлагаться и умирать, но предыдущие технологии делали практически невозможным увидеть и контролировать этот процесс на клеточном уровне. В этом исследовании мы использовали метод, называемый оптической импульсной маркировкой, или OPL, который позволил нам увидеть, как мутантный хантингтин разрушал мозг с течением времени – нейрон за нейроном.”
Используя нейроны, извлеченные из моделей грызунов Хантингтона, команда применила метод OPL, который отслеживал скорость и эффективность, с которой различные типы нейронов могли вымывать мутантный хантингтин. Чем быстрее клетка выводит токсины, тем дольше нейрон выживает, и наоборот.
К удивлению, исследовательская группа заметила четкие различия в способности нейронов разных типов очищать мутантный хантингтин. Нейроны, расположенные в полосатом теле – области мозга, в первую очередь пораженной болезнью Хантингтона, которая участвует в движении мышц, – были особенно восприимчивы. Нейроны, обнаруженные в других областях, таких как кора и мозжечок, были менее уязвимыми. И когда они отследили нейроны полосатого тела, несущие мутантный хантингтин, они обнаружили, что у них гораздо больше шансов умереть, чем у нейронов из других областей мозга.
Все клетки зависят от двух основных процессов очистки избыточных белков: убиквитин-протеасомной системы (UPS) и аутофагии. Хотя их механизмы различны, их цель одна и та же: буквально поглощать избыточные белки, обеспечивая их эффективное вымывание, чтобы не мешать нормальной клеточной активности.
Исследовательская группа обнаружила, что нейроны полосатого тела особенно чувствительны к нарушениям процесса аутофагии. Но команда нашла способ обойти эту проблему. Они искусственно ускоряли аутофагию, повышая активность белка Nrf2 в этих нейронах, что продлевало выживаемость клеток.
«Если бы мы могли разработать препараты, которые увеличивают выработку Nrf2 в нейронах, наиболее восприимчивых к болезни Гентингтона, мы могли бы увеличить их выживаемость, тем самым предотвратив наихудшие последствия болезни», – сказал бывший научный сотрудник Gladstone Postdoctor Андрей Цветков, доктор философии, ведущий автор исследования. «Важно отметить, что наши результаты также демонстрируют, что сам мозг развил мощные механизмы борьбы с такими заболеваниями, как болезнь Хантингтона. Например, тот факт, что люди не начинают испытывать симптомы болезни Гентингтона до четвертого или пятого десятилетия своей жизни, даже если мутантный хантингтин присутствует при рождении, является еще одним свидетельством способности мозга предотвращать последствия болезни.”
«Наши результаты имеют решающее значение не только для информирования нас о механизмах, лежащих в основе таких заболеваний, как болезнь Хантингтона, но и для напоминания исследователям о том, что сосредоточение внимания только на вызывающем заболевание белке, а не на том, как отдельные клетки на него реагируют, – это только одна сторона монету, – сказал доктор. Финкбайнер. «Чтобы по-настоящему понять такое сложное заболевание, как болезнь Хантингтона, мы также должны обратить внимание на естественные защитные механизмы мозга, которые, как мы показали здесь, могут представлять собой совершенно новую терапевтическую стратегию.”