Метастазирование рака, то есть распространение опухолевых клеток в отдаленные органы, является основной причиной смертности больных раком. Чтобы подвергнуться метастазированию, клетки должны покинуть первичную опухоль, циркулировать в крови, колонизировать отдаленные органы и образовать отдаленные метастазы. Было высказано предположение, что переход эпителия в мезенхиму (EMT), процесс, в котором эпителиальные клетки отделяются от своих соседних клеток и приобретают свойства мезенхимальной миграции, важен для инициирования метастатического каскада, позволяющего раковым клеткам покинуть первичную опухоль. Однако роль генетических мутаций в стимулировании ЭМП неизвестна.
FAT1 является одним из наиболее часто мутирующих генов-драйверов в широком спектре раковых заболеваний человека. Мутации потери функции в этом гене предполагают, что FAT1 действует как опухолевый супрессор, предотвращая развитие рака. Однако, несмотря на высокую частоту мутаций FAT1, его роль в развитии рака плохо изучена.
В исследовании, опубликованном в журнале Nature, исследователи под руководством проф. Седрик Бланпен, доктор медицинских наук.D., Исследователь WELBIO, директор лаборатории стволовых клеток и рака и профессор Брюссельского университета, Бельгия, впервые продемонстрировал, что потеря FAT1 способствует ЭМП, инвазивным проявлениям и метастазам в плоскоклеточной карциноме кожи. наиболее частый рак у людей, рак легких – самый смертоносный вид рака – и опухоли головы и шеи.
Евгения Пастушенко и его коллеги использовали современные генетические модели рака кожи и легких, а также опухолей кожи, легких, головы и шеи человека, чтобы оценить роль FAT1 в развитии рака.
Авторы обнаружили, что потеря функции FAT1 способствует гибридному фенотипу EMT, характеризующемуся совместной экспрессией эпителиальных и мезенхимальных генов в опухолевых клетках. Авторы продемонстрировали, что это гибридное состояние EMT, возникающее после потери функции FAT1, способствует метастазированию и было связано с плохим клиническим исходом у пациентов с раком легких. «Было особенно интересно узнать, что мутации в одном гене, FAT1, способствуют гибридному состоянию EMT, приводящему к метастазированию и связанным с плохим прогнозом у онкологических больных», – комментирует Евгения Пастушенко, первый автор этого исследования.
Используя различные молекулярные подходы, авторы расшифровывают механизмы, с помощью которых мутации FAT1 способствуют гибридному состоянию EMT. «Выявление механизмов, которые способствуют этому высокометастатическому состоянию опухоли, позволило нам определить лекарственную устойчивость и уязвимость в раковых опухолях с мутацией FAT1. Мы обнаружили, что раковые опухоли с мутацией Fat1 обладают высокой устойчивостью к нескольким лекарствам, включая ингибитор EGFR, которые часто используются для лечения пациентов с раком легких. Что наиболее интересно, мы выяснили, что раковые опухоли с мутацией FAT1 особенно чувствительны к другим лекарствам, включая ингибитор Src, которые в настоящее время используются для лечения пациентов с раком крови. Эти результаты будут иметь очень важное и непосредственное значение для персонализированной терапии пациентов с раком с мутацией FAT1 », – комментирует профессор Седрик Бланпейн, старший автор этого исследования.