Окислительный стресс играет большую роль в потере клеток головного мозга, которая возникает при болезни Паркинсона. Теперь ученые нацелились на белок, который подавляет одну из естественных защит организма от него.
Блокатором является Bach1, белок и фактор транскрипции, который может включать и выключать гены – в основном выключать – и удерживать в неактивном состоянии около 200 генов, которые могут защищать клетки мозга, разрушенные при болезни Паркинсона.
Предполагается, что он работает так: высокий уровень окислительного стресса, который возникает в результате использования кислорода, но становится опасно высоким в таких условиях, как болезнь Паркинсона, активирует белок Nrf2, который, в свою очередь, активирует эти гены.
Но синергия отсутствует при этом заболевании, когда окислительный стресс и уровни Bach1 повышены, поэтому способность справляться со стрессом, вероятно, снижается.
«Что мы пытаемся сделать, так это восстановить равновесие, потому что при этой болезни равновесие потеряно», – говорит д-р. Бобби Томас, нейробиолог кафедры фармакологии и токсикологии Медицинского колледжа Джорджии Университета Огаста. “Один из способов сделать это – исключить Баха1 из уравнения.”
Томас недавно получил 1 доллар.96 миллионов грантов от Национальных институтов здравоохранения для дальнейшего достижения этой новой цели в лечении дегенеративного заболевания головного мозга, которое ежегодно диагностируется примерно у 60 000 американцев. Его результаты на сегодняшний день включают доказательство того, что удаление Bach1 защищает лабораторных животных от болезни Паркинсона.
Nrf2 обычно оказывается практически неактивным, связанным с белком Keap1 в жидкой части клетки, называемой цитозолем. Окислительный стресс побуждает Keap1 высвобождать Nrf2, который перемещается в ядро клетки, где может активировать около 200 нейропротекторных генов. Но сначала Бах должен уйти с дороги.
По словам Томаса, Bach1 находится в регуляторных областях, называемых элементами антиоксидантного ответа, или ARE, этих генов, эффективно ингибируя эти врожденные протекторы от окислительного стресса. В то время как Bach1 должен двигаться, в этом сценарии высокий окислительный стресс при болезни Паркинсона, по-видимому, подавляет активацию Nrf2. Итак, Томас и его команда исключают Bach1 из уравнения с лекарством и генными манипуляциями.
На мышах они показали, что, когда они снижают Bach1, это вызывает постоянную активацию ARE, а также генов, не относящихся к ARE, которые также, по-видимому, защищают мозг и могут обеспечить еще больше новых целей для лечения. Новый грант NIH позволяет им больше узнать о нейропротекторных механизмах, освобождаемых после ухода Баха1.
Способность кажется значительной. Делеция Bach1 защищает даже от нейротоксина, используемого для создания моделей болезни на животных. Теперь они изучают, какую роль Bach1 играет в гибели нейронов этим нейротоксином, MPTP. Они также изучают, что Bach1 способствует генетической форме болезни Паркинсона, при которой белок альфа-синуклеин, который встречается в здоровом мозге, также становится нейротоксичным. Пачки альфа-синуклеина, называемые тельцами Леви, склеивают работу нейронов и поддерживающих клеток и являются признаком болезни.
У лабораторных животных, у которых отсутствует Bach1, команда Томаса наблюдала препараты, которые непосредственно активируют Nrf2, повышая экспрессию хороших генов еще выше. По его словам, одно довольно неожиданное открытие, которое также исследует Томас, заключается в том, что, когда оба Bach1 и Nrf2 устраняются, хорошие гены каким-то образом все равно активируются, что дает больше доказательств того, что другие гены также должны быть задействованы, что может обеспечить еще больше новых мишеней. Его лаборатория задокументировала, например, значительную активацию множества защитных генов и подавление других, таких как фактор некроза опухоли альфа, которые способствуют воспалению и, в конечном итоге, создают больший окислительный стресс.
По его словам, очевидно, что некий естественный компенсаторный механизм работает даже во время возникновения болезни, потому что, по крайней мере, в посмертном мозге пациентов с болезнью Паркинсона наблюдается значительная активация Nrf2 в небольшом проценте клеток мозга, которые действительно выживают.
«Это говорит о том, что те клетки, которые способны вырабатывать высокие уровни Nrf2, могут выжить», – говорит Томас. Они не знают, является ли хотя бы часть проблемы болезни Паркинсона в том, что высокий уровень Bach1 препятствует активности пути Nrf2. Интересно, что у них также есть доказательства того, что может не потребоваться много Nrf2, чтобы превратить большее количество клеток в выживших. По крайней мере, в моделях животных и человеческих клетках в культуре уровни Nrf2 существенно не изменяются при делеции гена Bach1, но экспрессия антиоксидантных генов, расположенных ниже по течению, определенно изменяется.
«Это говорит о том, что, возможно, нам не нужно много Nrf2 для экспрессии, может быть, достаточно базального количества», – говорит Томас.
Активность пути Nrf2 имеет тенденцию медленно снижаться с возрастом, и известно, что ее снижение ускоряется при болезни Паркинсона не только в нейронах, продуцирующих дофамин, которые помогают контролировать произвольные движения, но и в астроцитах, другом типе клеток мозга, который помогает питать и защищать их. Другие показали, что активация Nrf2 только в астроцитах предотвращает гибель нейронов.
“Ученые показали, что если искусственно сверхэкспрессировать Nrf2 в астроцитах, можно защитить дофаминергические нейроны от гибели. Мы задаем аналогичный вопрос: можете ли вы защитить дофаминергические нейроны, если ингибируете Bach1 в астроцитах??”Томас говорит.
Ингибирование Bach1 показало потенциальную пользу при решении широкого круга проблем, от травм спинного мозга до атеросклероза и инфекций головного мозга, но Томас одним из первых исследовал его потенциал при болезни Паркинсона. Его предыдущая работа финансировалась Майклом Дж. Fox Foundation помог сделать Bach1 потенциальной целью.
Хотя активация Nrf2 не является новой целью для ученых, эта область в первую очередь стремилась сделать это, вмешиваясь в свои отношения с Keap1. Но на сегодняшний день эти методы лечения изменили Keap1, который участвует в хранении многих белков там, где они необходимы в клетке, и вывозе некоторых в мусор, когда они не используются.
«Когда функция Keap1 изменяется, вы ставите под угрозу другие белки, которые необходимо удалить из клеток, что приводит к накоплению токсинов в клетке, поэтому она все равно умрет», – говорит он. “Мы игнорируем этот путь Keap1 / Nrf2.”Но он отмечает, что он один из тех, кто все еще ищет способы нарушить соединение Keap1 / Nrf2, не нанося вреда Keap1.
Томас также отмечает, что нашим гиперактивным нейронам, продуцирующим дофамин, присуще свойство, которое спонтанно вызывает окисление в присутствии кислорода, что способствует и без того высокой окислительной нагрузке и делает эти клетки мозга особенно уязвимыми.
Около 10 процентов случаев болезни Паркинсона в семьях. Большинство случаев, вероятно, является результатом факторов окружающей среды, таких как воздействие пестицидов и генетики. Старение – главный фактор риска.
Томас и его коллеги сообщили в The Journal of Neuroscience в июне 2016 года, что метаболит препарата, используемого для лечения рассеянного склероза, более непосредственно нацелен на Nrf2, потенциально уменьшая побочные эффекты, такие как диарея, тошнота, рвота и инфекция мозга, вызванная исходным препаратом. Исходное лекарство, диметилфумарат, и его метаболит, монометилфумарат, значительно замедляют потерю нейронов, продуцирующих дофамин, в головном мозге.