После нескольких десятилетий доклинических разработок в настоящее время активно исследуются методы лечения болезни Паркинсона (БП) на основе клеток и генов. В этом специальном приложении к Журналу болезни Паркинсона «Восстановление паркинсонического мозга» эксперты выделяют некоторые из текущих стратегий, которые используются для восстановления утраченной функции и замещения того, что утрачено в головном мозге с болезнью Паркинсона, с особым акцентом на проблемах, связанных с переводом передовые терапевтические подходы к новаторским клиническим испытаниям.
“Клеточная и генная терапия заболеваний головного мозга разрабатывалась давно, от первых спекулятивных идей и первых исследовательских испытаний в 1980-х и 1990-х годах до серьезных неудач в области клеточной и генной терапии на рубеже веков, за которыми последовали обновленные разработки, наблюдавшиеся за последнее десятилетие “, – пояснил приглашенный редактор Андерс Бьёрклунд, доктор философии.D., Бастиан Р. Блум, MD, Ph.D., Патрик Брундин, MD, Ph.D., и Говард Федерофф, MD, Ph.D.
“Это возрождение области клеточной и генной терапии было вызвано замечательными техническими разработками, которые открыли нам доступ ко все более мощным молекулярным и генетическим инструментам и методам. Он открыл гораздо более совершенные подходы к терапии нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Паркинсона », – отметил один из приглашенных редакторов Патрик Брундин, доктор медицинских наук.D., Центр болезни Паркинсона, Отделение нейродегенеративных наук, Институт Ван Андел, Гранд-Рапидс, Мичиган, Университет США.S.. “Это развитие получило новый импульс за последние несколько лет благодаря активному участию биотехнологической отрасли, иногда в партнерстве с крупными фармацевтическими компаниями.”
Новаторские испытания в этой области сталкиваются с нормативными и этическими проблемами, которые радикально отличаются от тех, которые применяются к испытаниям обычных лекарственных средств. В Части I на пути к клиническим испытаниям передовых методов лечения эксперты рассматривают проблемы, связанные с дизайном и проведением ранних клинических испытаний; различные и взаимодополняющие взгляды на регулирующие требования и требования безопасности; и дизайн и начало испытаний с участием человека. Этические вопросы исследуются с точки зрения исследователя, ученого, специалиста по этике и пациента. включая опасения пациента, связанные с участием в качестве субъекта в сложных испытаниях, которые продолжаются в долгосрочной перспективе, где результат и риски неопределенны.
Использование передовых терапевтических лекарственных средств (ATMP), включая клеточную и генную терапию, рассматривается как с точки зрения исследователя, так и с точки зрения пациента. Роджер А. Баркер, MBBS, Ph.D., Кафедра клинической неврологии Кембриджского университета; и MRC-WT Кембриджский институт стволовых клеток, Кембридж, Великобритания, и соавторы отмечают, что исследователи, проводящие ATMP для клинических испытаний у пациентов с болезнью Паркинсона, должны задать себе два ключевых вопроса, прежде чем приступить к такой работе: во-первых, зачем вы это делаете и , во-вторых, понимаете ли вы, что необходимо для проведения клинических испытаний с этим продуктом?. «Для ATMP существуют повышенные требования к отчетности по безопасности перед регулирующими органами», – отметил д-р. Баркер. «Например, при проведении испытания в разных странах с разными регулирующими органами крайне важно, чтобы существовал централизованный процесс отчетности, чтобы фиксировать события, связанные с безопасностью, из испытания.”
Для пациентов разумным определением идеальной продвинутой терапии является такое, которое направлено на удовлетворение одной или нескольких неудовлетворенных потребностей пациентов, не охваченных существующими методами лечения, лечения с новым механизмом действия и, что наиболее важно, вмешательством, которое потенциально может привести к заболеванию. изменение, по словам двух защитников пациентов / ученых, Соаниа Матур, MD, UnshakeableMD, Ошава, Онтарио, Канада, и Джона Стэмфорда, доктора философии.D., Доктор наук, нейробиолог и независимый защитник болезни Паркинсона. Они рассматривают вопросы, связанные с привлечением сообщества пациентов к внедрению передовых методов лечения в клинику, общению между врачом и пациентом и информированному согласию с точки зрения пациента.
Участие в клинических испытаниях и клиническое использование передовых методов лечения имеет собственный профиль риска, выходящий за рамки стандартных терапевтических средств, что подтверждается прошлыми инвазивными процедурами. Доктор. Матур и доктор. Стэмфорд подчеркивает: «Чрезвычайно важно, чтобы ясная, основанная на фактах информация об этих потенциальных методах лечения была четко передана теми, кто изучает их использование, для обеспечения безопасного и информированного участия сообщества пациентов. Пациенты должны иметь возможность взвесить преимущества этих методов лечения, их ограничения и риски, чтобы действительно дать информированное согласие на участие в доставке этих методов лечения в клинику.”
«Этические и нормативные вопросы, связанные с этими более продвинутыми методами лечения, радикально отличаются от тех, которые связаны с испытаниями стандартных лекарств, тем, что они должны допускать постепенную оптимизацию и совершенствование продукта, его дозирования и доставки», – отметил один из приглашенных редакторов. Андерс Бьёрклунд, Ph.D., Центр неврологии Валленберга, Лундский университет, Швеция. “Для этого необходимо, чтобы внедрение новых методов лечения на основе клеток и генов осуществлялось поэтапно, постепенно, что нелегко вписаться в стандартный дизайн клинических испытаний лекарственных препаратов фазы I-III.”
Статьи во второй части этого дополнения посвящены исследованиям, способствующим дальнейшему развитию клеточной и генной терапии.
Доктор. Бьерклунд и Малин Пармар, Ph.D., Отделение экспериментальной медицины, нейробиологии развития и регенеративной нейробиологии, Валленберг. Центр неврологии, Лундский университет, Лунд, Швеция, отмечают, что ограничение метода интрастриатальной трансплантации, который в настоящее время проходит клинические испытания, заключается в том, что дофаминовые нейроны среднего мозга имплантируются в целевую область, а не в вентральную часть среднего мозга, где они обычно находятся. Такое внематочное расположение клеток может ограничивать их функциональность. Они рассматривают впечатляющие результаты имплантации клеток в черную субстанцию в моделях БП грызунов как способ достижения более полного ремонта схем. «Это приводит к замечательной степени реконструкции схем, которая намного превосходит то, что было возможно с эктопическими интрастриатальными трансплантатами, и поднимает вопрос, следует ли также исследовать интранигральную трансплантацию у людей», – прокомментировали они.
Многие из потенциально причинных генов и генов, связанных с риском БП, вовлечены в лизосомную функцию или лизосомный транспорт, что указывает на то, что дисфункция лизосом является общим знаменателем, лежащим в основе патологии болезни БП. Франц Хефти, Ph.D., Генеральный директор Prevail Therapeutics (стопроцентная дочерняя компания Eli Lilly and Company), Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, штат Юта.S., и его коллеги, сделайте обзор последних исследований одного из задействованных лизосомных генов, GBA1, который кодирует лизосомальный фермент глюкоцереброзидазу (GCase) и оказывает наибольшее влияние на риск болезни Паркинсона. Исследования на мышах показывают, что генная терапия на основе векторов, предназначенная для доставки функционального гена GBA1 в мозг, может замедлить или остановить прогрессирование заболевания.
«Следующий прорыв в лечении БП будет основан на вмешательствах, которые блокируют прогрессирование заболевания и восстанавливают нормальную функцию. С этой точки зрения новые методы лечения, описанные в этом дополнении, являются многообещающими », – заключили приглашенные редакторы.