Международный государственно-частный исследовательский консорциум идентифицировал и подтвердил клеточную роль основного лекарственного средства, мишени для лечения болезни Паркинсона, киназы LRRK2. Это важное открытие, опубликованное в онлайн-журнале eLife с открытым доступом, освещает новый путь терапевтического развития и интервенционного тестирования при болезни Паркинсона, втором по распространенности нейродегенеративном заболевании после болезни Альцгеймера.
Команда исследователей из Института биохимии Макса Планка Университета Данди, The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research (MJFF), GlaxoSmithKline (GSK) и MSD предоставили уникальные инструменты и опыт для тщательного систематического тестирования, которое определило, что киназа LRRK2 регулирует клеточный трафик путем деактивации определенных белков Rab (3, 8, 10 и 12).
Мутации в гене LRRK2 являются наиболее известным генетическим фактором, вызывающим болезнь Паркинсона. Фармацевтические компании разрабатывают ингибиторы киназы LRRK2 для коррекции эффектов этих мутаций и лечения болезни Паркинсона. Это новое прорывное открытие, которое связывает мутантный LRRK2 с несоответствующей дезактивацией функции Rab, открывает более чем 20-летние накопленные знания о роли белков Rab. Теперь эти знания можно интегрировать, чтобы значительно улучшить наше понимание дисфункции LRRK2 в процессе болезни Паркинсона.
«Патологический каскад, ведущий к заболеваниям мозга, таким как болезнь Паркинсона, вероятно, включает в себя множество клеточных игроков», – сказал Матиас Манн, доктор философии, директор департамента протеомики и передачи сигналов в Институте биохимии Макса Планка. “Идентификация этого субстрата LRRK2 дает нам центральный элемент в этой головоломке и еще одно потенциальное место для вмешательства в процесс болезни.”
Марко Баптиста, доктор философии, старший заместитель директора исследовательских программ MJFF, сказал: «Идентификация белков Rab как субстрата LRRK2 представляет собой инструмент для измерения воздействия этих ингибиторов не только на уровни LRRK2, но и на функцию LRRK2. Этот важный компонент будет способствовать развитию этих методов лечения, чтобы замедлить или остановить болезнь Паркинсона, самую большую неудовлетворенную потребность пациентов.”
Этот консорциум под руководством MJFF использовал комбинацию инструментов в открытии, в том числе модель мыши с нокаутом наиболее распространенной мутации LRRK2, прочно связанной с болезнью Паркинсона (созданную GSK), вторую модель мыши с нокаутом LRRK2, созданную MJFF, LRRK2. ингибиторы киназ от GSK и Merck, а также современная масс-спектрометрия. Эти инструменты – и дух сотрудничества, объединявший партнеров – были необходимы, чтобы сделать этот вывод.
«Эта уникальная модель сотрудничества и наш систематический подход к лабораториям с использованием передовых технологий и уровней подтверждения обеспечивают прочную основу для продолжения этого направления исследований и дальнейшего уточнения нашего понимания отношений LRRK2 Rab», – сказал Дарио Алесси, доктор философии, директор отдела фосфорилирования и убиквитилирования белков Университета Данди.