Исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме впервые показали, что выявленный фиброз легких можно обратить вспять с помощью медикаментозного лечения, направленного на клеточный метаболизм.
Это новое открытие, опубликованное в журнале Nature Medicine, важно, потому что, несмотря на значительные успехи в выявлении патологических механизмов стойкого фиброза, эффективных лечебных вмешательств нет.
Легочный фиброз может развиться после травм легких, таких как инфекции, лучевая терапия или химиотерапия, или он может иметь неизвестную причину, например, при идиопатическом фиброзе легких или IPF. IPF – это прогрессирующее и, в конечном итоге, смертельное заболевание легких, которое поражает более 150 000 пациентов в год в Соединенных Штатах и более 5 миллионов пациентов во всем мире.
В экспериментах с использованием тканей легких пациентов с IPF, фибробластов легких мышей и мышиной модели фиброза легких команда под руководством Ярослава Змиевского, Ph.D., и Виктор Танникал, М.D., показали изменение фиброза легких и лежащих в основе клеточных механизмов, затронутых медикаментозным лечением.
Змиевски и Танниккал являются, соответственно, доцентом и профессором медицинского факультета UAB. Змиевски является директором по исследованиям переводческой программы ARDS. Танникал заведует кафедрой медицины респираторных заболеваний имени Бен Вона Бранскомба и является директором отделения легочной медицины, аллергии и реанимации UAB.
Интересно, что лекарство, которое ускорило разрешение фиброза легких, – это метформин, который является безопасным и широко используемым средством при инсулиннезависимом диабете.
Исследование было сосредоточено на AMP-активированной протеинкиназе (AMPK), ферменте, который определяет энергетическое состояние клетки и регулирует метаболизм. Змиевски, Танникал и его коллеги обнаружили, что активность AMPK была ниже в клетках миофибробластов в фиброзных областях легочной ткани человека от пациентов с ИЛФ. Миофибробласты откладывают внеклеточные коллагеновые волокна как часть процесса фиброза. Эти миофибробласты были метаболически активны и были устойчивы к запрограммированной гибели клеток, называемой апоптозом, естественным процессом, который ежедневно удаляет более 50 миллиардов поврежденных или старых клеток у взрослых.
Активация AMPK в миофибробластах легких людей с IPF с использованием препарата метформин или другого активатора, называемого AICAR, привела к снижению фиброзной активности. Активация AMPK также увеличивает производство новых митохондрий, органелл в клетках, которые производят энергию, в миофибробластах, и нормализует чувствительность клеток к апоптозу.
Используя мышиную модель фиброза легких, вызванного противораковым препаратом блеомицином, исследовательская группа обнаружила, что лечение метформином, начинающееся через три недели после повреждения легкого и продолжающееся в течение пяти недель, ускоряет разрешение хорошо известного фиброза. Такое разрешение не было очевидным у мышей с нокаутом AMPK, показывая, что эффект метформина был AMPK-зависимым.
«В совокупности наши исследования подтверждают концепцию, что AMPK может функционировать как важный метаболический переключатель, способствуя разрешению сформировавшегося фиброза за счет смещения баланса с анаболического на катаболический метаболизм», – пишут исследователи. «Кроме того, мы обеспечиваем доказательство концепции, что активация AMPK метформином или другими фармакологическими агентами, которые активируют эти пути разрешения, может быть полезной терапевтической стратегией при прогрессирующих фиброзных расстройствах.”