Новые кровеносные сосуды ответвляются от ранее существовавших посредством процесса, называемого ангиогенезом. Хотя это важно для выживания, развития и заживления ран, с другой стороны, оно также способствует развитию злокачественных опухолей и других заболеваний. Ученые IBS из Центра сосудистых исследований Института фундаментальных наук (IBS) в сотрудничестве с LIM Dae-Sik из KAIST обнаружили ключевой регулятор этого процесса, который может стать потенциальной терапевтической мишенью для лечения заболеваний, связанных с образование новых кровеносных сосудов.
Клетки, образующие стенку кровеносных сосудов, эндотелиальные клетки (ЭК), являются основными участниками ангиогенеза. Формирование новой сосудистой стенки – это многоступенчатый процесс, требующий скоординированной миграции клеток, пролиферации и образования соединений. ЭК должны растягиваться и двигаться, и для этого они используют свой собственный «скелет», цитоскелет. ЭК в передней части пути миграции называются концевыми клетками, а те, что в основании, – клетками стебля. Концевые клетки образуют расширения, которые помогают им проникать в соединительную ткань. Затем, по мере того, как новый сосуд вырастает из существующего, клеткам также необходимо создавать прочные связи, чтобы обеспечить прочную стенку. Каждый шаг контролируется несколькими белками, поведение которых только начинают понимать.
Исследовательская группа обнаружила, что в присутствии стимулов роста белки YAP и TAZ имеют решающее значение для прорастания ангиогенеза, формирования сосудистого барьера и созревания. YAP и TAZ работают вместе, и их переименовали в YAP / TAZ. YAP / TAZ негативно контролируется сигнальным путем Hippo, «молекулярным диалогом», роль которого заключается в доведении размера органа до нормального объема. Любопытно, что мутации в белках этого пути вызывают слишком большие размеры органов, отсюда и название «бегемот».
Ученые обнаружили, что если они сверхэкспрессируют YAP / TAZ, ЭК образуют чрезмерное количество расширений и ускоряют аномальный рост кровеносных сосудов, подобно опухоли. С другой стороны, удаление YAP / TAZ у двухдневных мышей приводит к плохой васкуляризации сетчатки, ухудшению зрения и внутреннему кровотечению в нескольких областях мозга. В последнем случае подсказки ЭК тупые.
YAP / TAZ способствует ремоделированию цитоскелета, а также распределению и увеличению количества белков, цементирующих соединение между ЭК. По этой причине YAP / TAZ необходим для формирования гематоэнцефалического барьера сетчатки и гематоэнцефалического барьера. Первый защищает глаз от потенциально токсичных веществ, присутствующих в крови, а второй выполняет аналогичную функцию для защиты мозга.
Поскольку ангиогенез также является корнем нескольких заболеваний, команда протестировала взрослых мышей, которые моделируют частую причину потери зрения у пожилых людей, известную как возрастная дегенерация желтого пятна. Это заболевание характеризуется проницаемым гематоэнцефалическим барьером сетчатки и разрастанием кровеносных сосудов под сетчаткой. Таким образом, они подтвердили, что YAP / TAZ также участвует в патологическом ангиогенезе во взрослом возрасте. «Понимание ангиогенеза на молекулярном уровне может помочь нам справиться с патологическим ангиогенезом при возрастной дегенерации желтого пятна и раке», – сказал KOH Gou Young, автор исследования.