Исследователи из Италии, Германии и США определили регуляторный белок, имеющий решающее значение для развития кавернозной мальформации головного мозга – тяжелого и неизлечимого заболевания, в основном затрагивающего микрососуды головного мозга. Результаты, опубликованные в EMBO Molecular Medicine, показывают, что белок KLF4 играет центральную роль в развитии поражений CCM.
Кавернозная мальформация головного мозга (CCM) вызывается мутациями в генах CCM1, CCM2 или CCM3 и характеризуется поражением сосудов, которое может привести к кровоизлиянию в мозг. Предыдущие исследования показали, что удаление CCM1 у мышей приводит к патологии CCM через механизм, называемый переходом от эндотелия к мезенхиме (EndMT). Несмотря на то, что были предприняты значительные усилия для установления того, что EndMT возникает и играет роль в различных патологических состояниях, его молекулярные триггеры не были четко определены.
Ученые обнаружили, что KLF4 – фактор транскрипции цинкового пальца из семейства Kruppel-Like Factor – сильно активируется в поражениях мышей с нокаутом CCM1.
«Наше исследование демонстрирует, что генетическая инактивация KLF4 блокирует развитие и прогрессирование поражений CCM и предотвращает смертность мышей из-за кровоизлияния в мозг», – говорит член EMBO Элизабетта Дежана из итальянского института молекулярной онкологии FIRC и Миланского университета, автор-корреспондент. исследования. KLF4 функционирует как один из перепрограммирующих «факторов Яманака» в коктейлях для индукции плюрипотентных стволовых клеток.
Путь CCM необходим в эндотелиальных клетках для нормального развития сердечно-сосудистой системы и предотвращения послеродовых сосудистых мальформаций. Пороки развития обычно расположены в белом веществе (коре) головного мозга. СКК присутствуют до 0.5% от общей численности населения, и на них приходится большая часть (8-15%) всех сосудистых мальформаций головного мозга и спинного мозга.
В настоящее время не существует фармакологических методов лечения для предотвращения развития или уменьшения размера существующих СКК. Исследование определяет новые потенциальные фармакологические мишени для предотвращения прогрессирования этого заболевания.
Исследование было проведено исследователями итальянского Института молекулярной онкологии FIRC и Миланского университета в сотрудничестве с Институтом молекулярной медицины Макса Планка в Мюнстере, Германия, Медицинским центром университетских больниц в Кливленде и Университетом Вирджинии, США. и при поддержке Telethon и Итальянской ассоциации исследований рака (AIRC).