Метаболический дисбаланс у некоторых онкологических пациентов после лечения препаратом-ингибитором контрольных точек, ниволумабом, связан с устойчивостью к иммунотерапевтическому агенту и более короткой выживаемостью, сообщают ученые из Института рака Дана-Фарбер в сотрудничестве с Институтом Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда.
Химическое изменение, которое, по словам исследователей, отражает «механизм адаптивной резистентности» раковых клеток или иммунной системы в ответ на лечение ниволумабом, антителом к PD-1, было связано с худшей выживаемостью у пациентов с запущенной меланомой и раком почки. Чем больше изменение – превращение аминокислоты триптофана в метаболит под названием кинуренин – тем сильнее влияние на выживаемость.
«Основная идея заключается в том, что метаболическая адаптация в иммунотерапии рака может иметь значение после блокады иммунных контрольных точек», – сказал Тони К. Choueiri, MD, соавтор статьи с Мариосом Giannakis, MD, Ph.D. Их отчет опубликован в Nature Communications. Метаболические процессы – это те химические реакции в организме, которые необходимы для поддержания жизни, такие как преобразование пищи в энергию для запуска клеточных процессов.
Блокаторы контрольных точек, такие как ниволумаб, – это препараты, которые отпускают молекулярные тормоза иммунного ответа, которые рак часто использует, чтобы избежать атаки иммунных Т-клеток. Один из таких молекулярных тормозов известен как PD-1. У некоторых пациентов и при некоторых типах рака препараты доказали свою высокую эффективность в развязывании атаки Т-клеток на опухоли, но в целом препараты помогают лишь меньшинству пациентов. «Один из самых важных вопросов в онкологии – кто реагирует на современные ингибиторы PD-1, а кто нет», – сказал Чуэири, директор Центра мочеполовой онкологии Ланка в Дана-Фарбер.
Ученые изучили образцы раковой ткани, чтобы найти факторы, которые могут быть связаны с большим или меньшим эффектом ингибиторов контрольных точек: среди них есть количество связанных с раком мутаций, обнаруженных в ДНК опухолей, и другие генетические «сигнатуры», связанные с ответом на блокираторы контрольно-пропускных пунктов. Метаболические изменения, обнаруженные учеными в текущем исследовании, можно измерить в кровотоке – значительное преимущество перед тканевыми тестами.
«Это привлекательный вариант для выявления биомаркеров метаболических изменений», связанных с лечением блокаторами контрольных точек, – сказал Гианнакис, доцент медицины в Медицинской школе Дана-Фарбер и Гарвардского университета. «Мы знаем, что метаболизм важен для иммунитета, и кинуренин [химическое вещество, повышенное содержание которого обнаружено у большинства пациентов, принимающих ниволумаб], как известно, оказывает иммунодепрессивное действие.”
В этом исследовании исследователи проанализировали образцы крови из трех независимых испытаний иммунотерапии и измерили изменения метаболитов [химические вещества, участвующие в метаболических реакциях] до начала лечения и в нескольких точках во время лечения. Среди пациентов с меланомой у 78% наблюдалось повышение конверсии триптофана в кинуренин, а у 26%.5% имели увеличение более чем на 50% на четвертой неделе лечения. У пациентов с раком почки лечение ниволумабом также ассоциировалось с увеличением кинуренина.
Анализ показал, что пациенты с меланомой и раком почки с более высокими уровнями конверсии триптофана в кинуренин на ниволумабе имели худшую выживаемость: в частности, люди с меланомой, анализы крови которых показали более чем 50% увеличение соотношения кинуренина и триптофана, имели среднюю выживаемость 15.7 месяцев, в то время как у пациентов со снижением этого отношения среднее время выживания составляло более 39 месяцев, тогда как соответствующее число пациентов с раком почки составляло 16.7 против 31.3 месяца.
Неизвестно, как именно лечение блокаторами контрольных точек PD-1 вызывает превращение триптофана в кинуренин. Однако фермент, известный как IDO, который участвует во многих формах рака, играет важную роль в синтезе кинуренина из триптофана. Исследователи Dana-Farber отметили, что рандомизированное клиническое испытание, в котором пациенты с запущенной меланомой лечились только ингибиторами IDO, не дало положительных результатов. Однако в этом исследовании не изучались уровни кинуренина у этих пациентов. Исследователи заявили, что их результаты показывают, что сочетание блокаторов контрольных точек с ингибиторами IDO может «принести пользу выбранной группе пациентов с активацией кинуренинового пути, инициируемой ингибированием контрольных точек.”