Ученые из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) определили терапевтическую молекулу РНК, которая исправляет ошибку в генетической обработке, которая приводит к семейной дизавтономии, редкому наследственному нейродегенеративному заболеванию. Эксперименты, проведенные на клетках, взятых у пациентов, и на мышиной модели болезни, подтверждают терапевтическую концепцию команды.
Семейная дизавтономия, или FD, встречается в основном у людей еврейского происхождения ашкенази. Он нарушает развитие и функцию вегетативной нервной системы, вызывая проблемы с непроизвольными функциями организма, такими как дыхание, пищеварение и регуляция артериального давления.
Пострадавшие несут мутацию в гене IKBKAP, который снижает способность клеток продуцировать белок IKAP. Теперь исследователи под руководством профессора CSHL Адриана Крайнера вместе со своими сотрудниками из Ionis Pharmaceuticals использовали синтетический фрагмент РНК, чтобы клетки человека и мыши вырабатывали нормальные уровни IKAP, несмотря на наличие мутации, вызывающей заболевание.
РНК-подобная молекула, известная как антисмысловой олигонуклеотид (ASO), была введена мышам, чьи клетки несут мутацию IKBKAP человека, которая вызывает FD. Он исправляет ошибку в том, что ученые называют сплайсингом РНК, что не позволяет людям с ФЗ производить достаточное количество функционального белка IKAP. По словам Крайнера, лекарство на основе того же ASO может быть использовано для преодоления той же мутации у людей с семейной дизавтономией.
Результаты, опубликованные сегодня в Nucleic Acids Research, сделаны менее чем через два года после того, как FDA одобрило nusinersen (продаваемый как Spinraza), ASO, который лаборатория Крайнера разработала в сотрудничестве с Ionis Pharmaceuticals для лечения другого нейродегенеративного расстройства, называемого спинальной мышечной атрофией (SMA). ).
В своей работе над SMA команда Крайнера показала, что ASO, предназначенный для связывания с РНК рядом с дефектным сайтом сплайсинга, может корректировать сплайсинг и индуцировать производство функционального полноразмерного белка. Они следовали той же стратегии в недавно опубликованном исследовании FD.
Они разработали и проверили десятки ASO, которые связываются с РНК IKBKAP, в поисках того, который наиболее эффективно восстанавливает нормальный сплайсинг. «Мы использовали ту же химию, что и для Спинразы, потому что знаем, что препарат хорошо переносится, и он очень эффективен и стабилен в центральной нервной системе», – говорит Крайнер.
Команда продемонстрировала, что когда они вводили ASO мышам, несущим мутантный ген IKBKAP человека, он достигал различных тканей, включая нервную систему, и исправлял сплайсинг. Что еще более важно, он восстановил производство полноразмерного белка IKAP.
Необходимы дальнейшие испытания, чтобы определить, будет ли целесообразно переводить ASO в клинические испытания. Но после успеха nusinersen, Крайнер с оптимизмом смотрит на то, что его команда определила многообещающую стратегию потенциально лечения семейной дизавтономии.