Новое исследование объясняет, почему рак легких распространяется быстрее у пациентов с определенными генетическими изменениями, и предполагает, что прием витамина Е, который долгое время считался профилактическим, может вызвать такое же распространение.
Под руководством исследователей из Медицинской школы Нью-Йоркского университета и Онкологического центра Перлмуттера эксперименты на мышах и тканях человека показали, как механизмы, защищающие раковые клетки от побочных продуктов их собственного агрессивного роста, связаны белком BACH1 с миграцией раковых клеток и проникновением в ткани.
Результаты исследования, опубликованные 27 июня в журнале Cell, отражают природу раковых клеток, которые возникают в одном месте, но часто распространяются (метастазируют) и укореняются в другом месте. Метастазы рака легких – основная причина смерти от рака в США.
Около 40 процентов случаев рака легких – это аденокарциномы, которые образуются из клеток, продуцирующих слизистые, и которые уже распространились за пределы легочной ткани в 22 процентах случаев к моменту постановки диагноза.
«Наши результаты, наконец, проясняют сеть механизмов, окружающих сигнал BACH 1, и предполагают, что уже одобренный класс лекарств может противодействовать распространению рака примерно у 30 процентов пациентов с аденокарциномой легких», – говорит старший автор исследования Микеле Пагано, доктор медицины, председатель отделения биохимии и молекулярной фармакологии в Медицинской школе Нью-Йоркского университета.
Цена на топливо
Недавно опубликованная работа вращается вокруг случайных изменений, называемых мутациями, которые постоянно происходят во всем коде ДНК. Хотя многие из них отсеяны, некоторые по-прежнему не имеют значения, вызывают болезни или помогают клеткам лучше выживать в изменяющихся условиях в рамках эволюции.
Известно, что такие изменения, например, помогают клеткам аденокарциномы легких пережить окислительный стресс – процесс, при котором высокореактивные, повреждающие клетки молекулы (оксиданты) образуются как побочный эффект «сжигания» топлива для выработки энергии. Раковые клетки нуждаются в дополнительном топливе для поддержки агрессивного роста, производства большего количества окислителей и больше зависят от природных антиоксидантов для их нейтрализации.
В том же направлении, прошлые исследования показали, что около 30 процентов немелкоклеточного рака легких (включая аденокарциномы) развиваются за счет приобретения мутаций, которые повышают уровень белка NRF2, который, как известно, включает гены, которые увеличивают выработку антиоксидантов, или которые отключают KEAP1, который нацелен на NRF2 для уничтожения.
Окислительный стресс, как известно, вызывает высвобождение химического соединения, называемого гем. Наиболее известен своей ролью в гемоглобине – переносящем кислород пигменте красных кровяных телец – гем в свободной форме также усиливает окислительный стресс. Клетки защищают себя от вызванной гемом волны оксидантов, производя больше фермента гемоксигеназы-1 (HO1), который нейтрализует гем.
Путем конструирования мышей с клетками аденокарциномы легких, у которых отсутствует ген Keap1 (и, таким образом, увеличивают уровни NRF2), авторы исследования смогли показать, что слишком высокие уровни NRF2 и связанная с ними гиперпродукция антиоксидантов стимулируют продукцию HO1. Больше активности HO1 означает меньшее количество активного гема.
Это стало еще более важным, когда исследователи обнаружили, что гем взаимодействует с белком FBOX22, вызывая распад BACH1, объясняя, как повышенная активность NRF2 увеличивает уровни BACH1.
Обычно, по словам авторов, вызванное NRF2, антиоксидантно-зависимое увеличение уровней BACH1 является кратковременным, активируется только во время кратковременных вспышек окислительного стресса и, возможно, не повышается до уровней, которые запускают миграцию клеток через BACH1. Но новые данные предполагают, что достаточно большое увеличение механизмов отмены, которые в противном случае ограничили бы уровни BACH1.
Кроме того, анализы опухолевой ткани человека показали, что HO1 и BACH1 обнаруживаются в значительно более высоких уровнях в клетках рака легких человека, которые распространились, а также в раковых опухолях легких поздней стадии и степени. Одна теория утверждает, что защита от окислительного стресса и миграция эволюционировали так, чтобы перекрываться, так что клетки, столкнувшиеся с экстремальным стрессом локально, могли мигрировать в поисках лучшего дома.
Двигаясь вперед, команда пытается выяснить, могут ли ингибиторы HO1 – уже одобренные FDA для лечения наследственных заболеваний, называемых порфириями, – быть протестированы в клинических испытаниях для замедления или предотвращения распространения рака легких.
Важно отметить, что вторая статья, опубликованная в том же выпуске Cell, под руководством Мартина Берго из отдела биологических наук и питания Каролинского института в Швеции, предполагает, что витамин Е, принимаемый как часть пищевой добавки, также увеличивает шансы распространения рака легких. через его влияние на BACH1.
«У пациентов с раком легких прием витамина Е может вызвать такое же увеличение способности рака распространяться, как и мутации NRF2 и KEAP1, которые наша команда связала с более короткой выживаемостью», – говорит автор исследования Фалес Папагианнакопулос, доктор философии.D., доцент кафедры патологии Медицинской школы Нью-Йоркского университета. “Мы надеемся, что эти результаты помогут развеять миф о том, что антиоксиданты, такие как витамин Е, помогают предотвратить все виды рака.”