Тревожные расстройства и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) приводят к инвалидизирующим психическим состояниям и вносят основной вклад в глобальное бремя нефатальных заболеваний. Распространенность тревожных расстройств у взрослых в возрасте до 60 лет в течение жизни составляла примерно 30-35%, тогда как распространенность в течение всей жизни среди населения в целом оценивается в 2-3% для полного ОКР, но более 25% для симптомов ОКР. ОКР характеризуется неконтролируемыми, повторяющимися мыслями (называемыми навязчивыми идеями) и / или ритуализированными повторяющимися действиями (компульсиями), которые направлены на избавление от навязчивых идей и поиск облегчения от беспокойства, вызванного навязчивыми идеями, что указывает на тесную корреляцию между тревогой и ОКР. В самом деле, тревожные расстройства были зарегистрированы эпидемиологически как наиболее частые сопутствующие состояния с ОКР. Следовательно, общие патологии могут присутствовать при тревожных расстройствах и ОКР, и выяснение общих нейронных субстратов приведет к более глубокому пониманию их патофизиологии и лечения.
В исследовании, недавно опубликованном в PNAS, доктор. Группа Цзин-Нин Чжу в Нанкинском университете сообщает, что глутаматергические нейронные цепи от предлимбической префронтальной коры (PrL) до ядра прилежащего ядра (NAc) ответственны за совместное возникновение тревожности и поведения, аналогичного обсессивно-компульсивному. Примечательно, что активация гистаминового пресинаптического гетерорецептора H3, локализованного в глутаматергических окончаниях PrL-NAc, снижает тревожность, вызванную стрессом, и поведение, подобное обсессивно-компульсивному.
Прилежащее ядро (NAc) – это хорошо известная структура мозга в лимбической петле базальных ганглиев, которая имеет решающее значение для эмоциональной и мотивационной регуляции. Было обнаружено, что глубокая стимуляция мозга (DBS), нацеленная на ядро NAc, улучшает обсессивно-компульсивные симптомы и снижает уровень тревожности у пациентов, страдающих устойчивым к лечению ОКР или депрессией. В предыдущих исследованиях группа Цзин-Нин Чжу сообщала, что DBS может вызывать увеличение высвобождения гистамина в субталамическом ядре, чтобы облегчить паркинсонический моторный дефицит. Здесь они создают новую трансгенную линию крыс, экспрессирующую Cre-рекомбиназу в нейронах, продуцирующих гистамин, ограниченно локализованных в туберомаммиллярном ядре гипоталамуса, и обнаруживают, что избирательная оптогенетическая активация гистаминергических афферентных входов в ядре NAc значительно снижает тревожность, а также навязчивые расстройства. -подобное компульсивному поведению, вызванное сдерживающим стрессом. Эффекты гистамина, улучшающие тревожность и обсессивно-компульсивное поведение, опосредуются подавлением глутаматергической, а не GABAercigc передачи в ядре NAc через пресинаптические гетерорецепторы H3.
Хотя авторы показывают, что пресинаптический рецептор гистамина H3 экспрессируется и локализуется в глутаматергических окончаниях ядра NAc из PrL, базолатеральной миндалины и вентрального гиппокампа, только путь PrL-NAc является цепью, опосредующей одновременное возникновение тревожности и навязчивых состояний. -компульсивное поведение. Хемогенетическое ингибирование глутаматергической цепи PrL-NAc значительно предотвращает анксиогенное и обсессивно-компульсивное поведение, вызванное острым сдерживающим стрессом. Интересно, что микроинъекция гистамина или селективного агониста рецептора H3 RAMH локально в ядро NAc облегчает как тревожные, так и обсессивно-компульсивные фенотипы, вызванные оптогенетической активацией глутаматергической цепи PrL-NAc.
Эффективные фармакологические вмешательства для лечения коморбидности тревожности и ОКР все еще отсутствуют. Пресинаптический гистаминовый рецептор H3, избирательно действующий на глутаматергическую нейротрансмиссию, может служить потенциальной мишенью для лечения тревоги и ОКР. Примечательно, что несколько агонистов рецептора H3, включая RAMH и его пролекарства, прошли клинические испытания и оказались безопасными. Следовательно, разработка стратегий, таких как фармакологическая терапия и / или терапия DBS, для нацеливания на рецептор H3 / гистаминергические афференты в ядре NAc или глутаматергической цепи PrL-NAc может проложить новый путь для клинического лечения тревожных расстройств и ОКР.