Исследование показывает, как раковые клетки процветают в опухолях с кислородным голоданием

Новое исследование определяет молекулярный путь, который позволяет раковым клеткам расти в областях опухоли с низким уровнем кислорода, состояние, называемое гипоксией.

Выводы исследователей из Онкологического центра Университета штата Огайо – Артура Дж. Онкологическая больница Джеймса и Ричард Дж. Исследовательский институт Солове (OSUCCC – Джеймс) может предложить новую стратегию подавления роста опухоли путем разработки агентов, которые обращают вспять этот путь, связанный с гипоксией.

Исследование фокусируется на том, как раковые клетки используют глютамин, наиболее распространенную аминокислоту, которая находится в свободном состоянии в кровотоке. При нормальном уровне кислорода здоровые клетки используют глутамин в основном для производства энергии, а небольшое количество направляется на выработку жирных кислот и липидов.

Но когда уровень кислорода падает в областях растущей опухоли, гипоксические условия активируют ген, называемый HIF1, инициируя путь, который переключает использование глутамина с производства энергии на синтез липидов, необходимых для пролиферации клеток.

Результаты были опубликованы в журнале Cell Metabolism.

«Эти результаты особенно впечатляют, потому что метаболизм глутамина является потенциальной мишенью для противоопухолевой терапии», – говорит главный исследователь Николас Денко, доктор медицинских наук, доцент кафедры радиационной онкологии в OSUCCC – Джеймс.

«Опухолевым клеткам для роста необходим глутамин, поэтому группы пытались найти лекарства, которые блокируют метаболизм глутамина и подавляют рост опухоли. Однако препараты, которые полностью блокируют метаболизм глутамина, будут иметь нежелательные побочные эффекты, потому что глютамин также является важным нейромедиатором », – говорит он.

«Мы показываем, что можем заблокировать рост модельных опухолей, перенаправив гипоксический метаболизм глутамина, чтобы он шел по пути нормального поступления кислорода. Такая терапевтическая стратегия должна иметь минимальные нежелательные побочные эффекты, потому что нормальные ткани насыщены кислородом и уже используют глютамин обычным образом », – говорит Денко, член программы OSUCCC – Джеймса по молекулярной биологии и генетике рака.

Денко и первый автор Рамон С. Сан, доктор наук в области радиационной онкологии, использовал несколько линий опухолевых клеток и животную модель для этого исследования. Их основные выводы включают:

Гипоксия активирует HIF1, что приводит к разрушению фермента OGDH2, который необходим для типичного использования глутамина для производства энергии через трикарбоновую кислоту или цикл Кребса.

Когда OGDH2 теряется, гипоксические раковые клетки отвлекают глутамин от производства энергии и используют его для выработки цитрата, который затем используется для производства липидов, необходимых для пролиферации клеток.

Опухоли со злокачественными клетками, которые вынуждены экспрессировать устойчивую к гипоксии форму OGDH2, росли значительно медленнее на модели на животных, чем опухоли с нормальным OGDH2, что позволяет предположить, что обращение этого гипоксического пути может быть эффективной стратегией ингибирования роста опухоли.