Исследователи из Токийского столичного института медицинских наук сообщают о новом понимании того, как белок Паркинсона, связанный с болезнью Паркинсона, выбирает свои цели. Клетки зависят от паркина, который помогает избавиться от поврежденных митохондрий. Эта новая работа, опубликованная в Journal of Biological Chemistry в понедельник, 20 мая, предполагает, что Паркин зависит от других белков, включая белок под названием MITOL, который ранее не был связан с болезнью Паркинсона, чтобы направить его на поврежденные митохондрии. Открытие может помочь улучшить экспериментальные методы лечения болезни Паркинсона, направленные на повышение активности Паркинсона.
Паркин притягивается к поврежденным митохондриям, где он добавляет метку деградации, называемую убиквитином, к белкам на поверхности митохондрий. У некоторых пациентов с семейной болезнью Паркинсона активность паркина нарушается, и плохие митохондрии не могут быть разрушены. Вредные побочные продукты этих плохих митохондрий могут повредить нейроны. Понимая, как работает Паркин и что происходит не так, когда он мутирует, исследователи надеются помочь пациентам с другими формами болезни Паркинсона.
В то время как другие белки, маркирующие убиквитин, известные как лигазы E3, распознают определенные аминокислотные последовательности на своих субстратах, у Паркина есть много известных субстратов, которые, по-видимому, не имеют общих последовательностей. Изучая, как Паркин выбирает свои субстраты, группа ученых во главе с Фумикой Кояно в лаборатории Нориюки Мацуда в Токийском столичном институте медицинских наук обнаружила, что Паркин может пометить любой лизинсодержащий белок убиквитином – даже бактериальный белок, который обычно не встречается. в клетке – до тех пор, пока он присутствует на поверхности митохондрий.
«Паркин не регулируется его субстратной специфичностью», – сказал Кояно об открытии. Вместо этого, добавила она, контроль активности паркина зависит от того, как он рекрутируется и активируется другими белками.
Открытие, что активируемый Паркин не слишком избирательный, побудило Кояно и ее коллег внимательнее взглянуть на рекрутирование и активацию Паркина. Некоторые детали этого процесса хорошо известны; например, известно, что белок под названием PINK1 повышает активность паркина. Но Кояно и его коллеги обнаружили новый шаг, который должен произойти, прежде чем PINK1 сможет способствовать активации Паркина. Они обнаружили, что паркин действует намного быстрее, когда первая молекула убиквитина уже присутствует, действуя как «затравка» для добавления большего количества убиквитинов. В большинстве случаев, как выяснили исследователи, убиквитин семян добавлен белком под названием MITOL, который ранее не был связан с болезнью Паркинсона.
Исследование может помочь внести свой вклад в инициативы по разработке лекарств, некоторые из которых направлены на повышение активности паркина, чтобы замедлить развитие болезни Паркинсона. «Если мы добьемся усиления« семенного »убиквитилирования в митохондриях, – сказал Кояно, – это может ускорить рекрутирование и активацию паркина для более эффективного устранения поврежденных митохондрий.”