С помощью генной инженерии лабораторных моделей исследователи из онкологического центра Дартмута-Хичкока Норриса Коттона обнаружили уязвимость в том, как раковые клетки расходятся с нормальными регенерирующими клетками, которые могут помочь в лечении лейкемии у детей, как сообщалось в журнале PNAS от 3 июня 2013 г. Исследователи из Дартмута пытаются понять ключевые пути, которые различают рост и деление нормальных клеток крови по сравнению с измененным ростом, который происходит при лейкемии. Помимо лечения лейкемии, работа имеет отношение к расширению стволовых клеток пуповинной крови или костного мозга для трансплантации.
Лейкемия часто возникает из-за хромосомных транслокаций, которые представляют собой поврежденные хромосомы, вызывающие неконтролируемый рост клеток крови. Один из генов, который участвует в хромосомных транслокациях, часто обнаруживаемых при детской лейкемии, – это ген MLL1 (лейкемия смешанного происхождения 1). Обычная химиотерапия очень неэффективна для лечения пациентов с этой транслокацией, в отличие от других типов лейкемии у детей, которые относительно излечимы.
Используя генную инженерию, исследователи создали модель мыши, чтобы обнаружить гены, которые регулируются MLL1 в гемопоэтических стволовых клетках, клетках, которые дают начало всем типам белых и красных кровяных телец. В ходе этих исследований они выявили несколько уникальных свойств нормального пути MLL1 в гемопоэтических стволовых клетках, которые можно использовать для лучшего лечения лейкемии, несущей транслокации MLL1.
«Мы обнаружили, что многие гены, зависящие от нормального белка MLL1, участвуют в поддержании гемопоэтических стволовых клеток, таким образом, изменение этого пути может быть способом расширения клеток нормального костного мозга или доноров пуповинной крови для улучшения трансплантации этих типов клеток, которые – это процедура, используемая для лечения некоторых видов рака, устойчивых к химиотерапии », – сказала Патрисия Эрнст, доктор философии, содиректор онкологических механизмов Дартмут-Хичкока Норриса Коттона, доцент кафедры генетики, микробиологии и иммунологии Медицинской школы Гейзеля в Дартмуте. , Ганновер, NH.
В качестве главного исследователя Эрнст и ее команда намеревались обнаружить генетические пути, контролируемые нормальной формой слитого белка MLL1 и лейкемогенных слитых белков MLL1, особенно в гемопоэтических стволовых клетках (HSC). Определение этих путей облегчит исследования ее группы и других специалистов, направленные на разработку стратегий уничтожения лейкозных клеток без повреждения HSC, на которые часто оказывают сильное влияние современные химиотерапевтические режимы. Выполняя это исследование, они также обнаружили новый молекулярный путь, который контролирует нормальную биологию HSC.
«В этом исследовании мы демонстрируем, что на некоторые прямые гены-мишени MLL1 в HSCs влияет потеря менина (белок, участвующий в наследственном заболевании, множественной эндокринной неоплазии), а на некоторые нет», – сказал Эрнст. “Это принципиально важное наблюдение, которое демонстрирует, что эта категория модификаторов хроматина использует различные белковые комплексы / механизмы для нацеливания на разные классы генов в разных типах клеток.”
Эрнст отмечает, что этот весьма желательный результат, который нельзя было предсказать для этой таргетной терапии, и может иллюстрировать, что препараты, блокирующие взаимодействие этих двух белков (которые в настоящее время разрабатываются другими группами), не нарушают нормальный гемопоэз. Она работает над последующими исследованиями этого открытия.