Ученые из университета Техаса, Онкологический центр МД Андерсона идентифицировал нескончаемую «петлю» молекулярной активности, что топливный рак поджелудочной железы путем соединения двух особенностей подписи болезни – Kras, ген, служащий молекулярным релейным выключателем, но застревает на «на» положении, когда видоизменено и NF-? B, белковый комплекс, управляющий активацией генов. Кроме того, команда идентифицировала новую потенциальную цель лекарственного средства заблокировать этот процесс.Сверхактивный NF-?
B питает болезнь путем триггерного спуска генов, вызывающих рост новых кровеносных сосудов, воспаления, и блокирующих апоптоз.Исследование, финансируемое грантами от Национального Онкологического института, включая Грант Поддержки Ядра Онкологического центра МД Андерсона, издается в журнале Cancer Cell.Пол Чиэо, доктор философии, преподаватель в Отделении МД Андерсона Молекулярной и Клеточной Онкологии и ведущий автор исследования, объяснил:«Kras видоизменен в 80 – 95 процентах протоковых аденокарцином поджелудочной железы и является самой частой мутацией среди всех раковых образований».
Каждый год в США, приблизительно 42 000 человек диагностированы с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы. В течение многих десятилетий 5-летняя выживаемость составляла 1-3%, и среднее выживание после того, как диагноз составляет 6 месяцев, несмотря на то, что оценки варьируются.Интерлейкин 1? новая потенциальная цель лекарственного средства
Цзяо объяснил:«Было много попыток ингибировать видоизмененный Kras, но это – неуловимая цель, до сих пор бросившая вызов лечению. Таким образом, если мы не можем поразить Kras, возможно мы можем предназначаться для одного из его генов по нефтепереработке.
Это исследование идентифицирует некоторые из тех генов и предлагает тот интерлейкин-1apha (IL-1?) потенциальная терапевтическая цель».Команда идентифицировала это IL-1? играет жизненно важную роль в нескончаемом порочном круге:Видоизмененные Kras вызывают цепную реакцию, активирующую IL-1? выражение, в свою очередь вызывающее NF-?
B через протеинкиназу IKK2/?, который блокирует ингибитор NF-? B. В ядре клетки, NF-? B управляет транскрипцией генов и регулирует многочисленные вызывающие воспаление гены, включая IL-1?.
Вместе с белком, названным p62, IL-1? спусковые механизмы NF-? B, что в свою очередь циклы назад, чтобы увековечить петлю путем триггерного спуска ее активаторов.
Цзяо, у кого есть три гранта от Национального Онкологического института до рака поджелудочной железы исследования, сказал:«Это – порочный круг. Мы изучаем сигнальные проводящие пути трансдукции, чтобы попытаться узнать, почему это – такая тяжелая болезнь и найти слабое место для предназначенной терапии».
Исследователи завершают:«Наши результаты исследования предполагают, что движущая сила, ответственная за связанную с раком воспалительную реакцию и развитие интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы (предзлокачественные поражения) и протоковая аденокарцинома поджелудочной железы мутант, Kras-инициируется конститутивная активация NF-? B.Этот процесс производит микросреду проопухоли путем продвижения поколения новых кровеносных сосудов, воспаления, и ткань восстанавливает сопоставимый с условиями, найденными при наследственном панкреатите, воспалении поджелудочной железы, связанной с развитием рака."Мутация Kras, IL-1?, NF-?
B коррелированы и связаны с плохим выживаниемВ ряде экспериментов команда исследовала мышь и человеческие опухоли и штаммы мыши с видоизмененным выражением Kras в их поджелудочных железах и нашла:
Для Kras-видоизмененных мышей, чтобы развить предзлокачественные легионы или рак поджелудочной железы, Активный IKK2/? – активатор NF-? B – требовался.Стирание IKK2/Beta прервало Kras-стимулированное воспаление и пролиферацию клеток, указав, что хроническое воспаление играет жизненно важную роль в продвижении развития рака поджелудочной железы.У мышей Kras-muated профили микромножества экспрессии гена продемонстрировали что многочисленный NF-?
B отрегулировал воспалительные гены, присутствовали на высоком уровне и активном IKK2/? но только найденный на более низких уровнях у мышей с IKK2/? выбитый.Точно так же, как Kras-видоизмененные мыши они нашли высокое выражение тех же воспалительных генов при человеческих опухолях поджелудочной железы.
Высокое выражение этих генов было связано с положительным статусом лимфатического узла, последней стадией опухоли, рискованным и плохим выживанием.Выражением нескольких генов управляет NF-? B прогрессировал от низких уровней в нормальных поджелудочных железах к более высоким уровням в предзлокачественных поражениях и опухолях, включая IL-?.
Несмотря на то, что IL-1? как было известно, был и целью и индуктором NF-? B, его выражение никогда не было связано с видоизмененным Kras. Исследователи обнаружили что цели по нефтепереработке Kras, включая IL-1?, прерваны когда IKK2/? инактивирован.
Чрезмерная экспрессия IL-1?, мутация Kras и NF-? B, как находили, были коррелированы и связаны с плохим выживанием.
IL-1a и p62 выдерживают продолжительную активацию NF-? B и его активность транскрипции генов.
Соавторами с Цзяо является Джиэнхуа Линг, доктор философии, Жулин Чжао, Доктор медицины, доктор философии, Цянхуа Ся, доктор философии, Чжэ Чан, доктор философии, и Мен-Че Хун, доктор философии, Отделения МД Андерсона Молекулярной и Клеточной Онкологии; Я’эн Канг, Доктор медицины, доктор философии, и Джейсон Флеминг, Доктор медицины, Отделения МД Андерсона Хирургической Онкологии; Хуэмин Ван, Доктор медицины, доктор философии, и Цзиньсун Лю, Доктор медицины, доктор философии, Отделения МД Андерсона Патологии; корень зуба экскрементов Ли, доктор философии, и Ихор Лемишка, доктор философии, Черного Семейного Института Стволовой клетки Медицинской школы Горы Синай; Чжин Ли, доктор философии, Центра Прикладной Геномики Детской больницы Филадельфии; и Бэйлу Пенг, доктор философии Гуандуна Энтомологический Институт, Гуандун, Китай.