Ученые сообщают, что рецептор, который уже является мишенью для лечения нейродегенеративного заболевания, также играет ключевую роль в поддержке сетчатки.
Без рецептора сигма 1 клетки Мюллера, поддерживающие сетчатку, не могут контролировать свой собственный уровень деструктивного окислительного стресса и, следовательно, не могут должным образом поддерживать миллионы специализированных нейронов, которые позволяют нам преобразовывать свет в изображения, сообщают ученые в журнал Free Radical Biology and Medicine.
Без поддержки хорошо организованные слои клеток сетчатки начинают распадаться, и зрение теряется из-за таких заболеваний, как пигментный ретинит, диабетическая ретинопатия и глаукома. Сильвия Смит, клеточный биолог сетчатки и заведующая кафедрой клеточной биологии и анатомии Медицинского колледжа Джорджии при Университете Джорджии Риджентс.
Это удивительное открытие делает рецептор сигма-1 логической мишенью для лечения этих обычно прогрессирующих и слепящих заболеваний сетчатки, сказал Смит, автор-корреспондент исследования. Это имеет значение также для других серьезных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания и рак, а также нейродегенеративные заболевания, где окислительный стресс играет роль.
Что больше всего удивило ученых, так это то, что простое удаление рецептора сигма-1 из клеток Мюллера значительно увеличило уровни активных форм кислорода, или АФК, что указывает на прямую роль рецептора в реакции на окислительный стресс, сказал Смит. Они ожидали, что им потребуется введение окислительного стрессора, чтобы повысить уровень АФК.
Таким образом, они изучили нокаут рецептора сигма-1 по сравнению с нормальными мышами и обнаружили значительное снижение экспрессии в нокауте нескольких хорошо известных антиоксидантных генов и их белков. Дальнейшее обследование показало изменение обычной стрессовой реакции.
Эти гены, которые делают природные антиоксиданты, содержат элемент антиоксидантного ответа, или ARE, который перед лицом окислительного стресса активируется NRF2, фактором транскрипции, который обычно остается в жидкой части клетки или цитоплазме. NRF2 считается одним из важнейших регуляторов экспрессии молекул антиоксидантов. Обычно белок KEAP1 сохраняет его практически неактивным в цитоплазме до тех пор, пока он не понадобится, затем он перемещается в ядро клетки, где может помочь в создании защиты. «Когда у вас окислительный стресс, вы этого хотите», – сказал Смит о реакции на стресс, которая одинаково действует во всем организме.
Удаление сигма-рецептора в клетках Мюллера изменило желаемый ответ: экспрессия NRF2 снизилась, а экспрессия KEAP1 увеличилась. Нездоровый результат заключался в том, что уровни АФК также повысились.
Считается, что это исследование является первым доказательством прямого влияния рецептора сигма 1 на уровни NRF2 и KEAP1, пишут исследователи.
«Мы думаем, что начинаем понимать механизм, с помощью которого может работать сигма-1 рецептор, и он может работать из-за его действия на высвобождение антиоксидантных генов», – сказал Смит.
Хотя известно, что повсеместный рецептор помогает защищать нейроны мозга и глаза, его влияние на функцию клеток Мюллера ранее было неизвестно. Значительное влияние, обнаруженное учеными MCG, помогает объяснить драматические изменения, которые они зафиксировали после использования пентазоцина, наркотика, уже используемого для облегчения боли, на животных моделях как пигментного ретинита, так и диабетической ретинопатии. Пентазоцин, который связывается с рецептором сигма-1 и активирует его, по-видимому, сохраняет функциональное зрение в моделях этих заболеваний, позволяя выжить многим хорошо стратифицированным слоям фоторецепторных клеток.
Следующие шаги включают выяснение того, действительно ли это сохранение или регенерация основных слоев клеток и как долго длится эффект. «Мы действительно видим некоторое сохранение функции, это очевидно, и это меня очень радует», – сказал Смит.
Клетки Мюллера являются основными опорными клетками сетчатки, помогая стабилизировать ее сложную многослойную структуру как по горизонтали, так и по вертикали; устранение мусора; и поддерживает функцию и метаболизм ее нейронов и кровеносных сосудов. Обычно суетливые клетки Мюллера могут становиться еще более активными при повреждении глаза, таком как повышенный окислительный стресс, и начинают формировать рубцовую ткань, которая скорее мешает, чем поддерживает зрение. Такие проблемы, как диабет, могут повышать уровень АФК.
АФК – это молекулы, вырабатываемые нормальными функциями организма, такими как дыхание, и клетки, использующие энергию. Организму требуется ограниченное количество АФК для выполнения дополнительных функций, таких как передача клеточных сигналов. Проблемы, от болезней глаз до рака, возникают, когда естественная система организма по устранению избыточных АФК не может справиться с ними, и АФК начинают причинять вред, например, разрушение клеток.
Обычно люди имеют около 125 миллионов палочек ночного видения, смешанных с примерно 6 миллионами колбочек, которые позволяют нам реагировать на свет и видеть цвет.