Новый класс лекарств может лечить целый ряд видов рака с дефектными генами BRCA

Ученые определили новый класс целевых противораковых препаратов, которые потенциально могут лечить пациентов, опухоли которых имеют дефектные копии генов рака BRCA.

Препараты, известные как ингибиторы POLQ, специально убивают раковые клетки с мутациями в генах BRCA, оставляя здоровые клетки невредимыми.

И что очень важно, они могут убивать раковые клетки, которые стали устойчивыми к ингибиторам PARP – существующее лечение пациентов с мутациями BRCA.

Исследователи уже планируют протестировать новый класс препаратов в предстоящих клинических испытаниях. Если испытания будут успешными, ингибиторы POLQ могут войти в клинику в качестве нового подхода к лечению ряда видов рака с мутациями BRCA, таких как рак груди, яичников, поджелудочной железы и простаты.

Ученые из Института исследований рака в Лондоне и фармацевтической компании Artios исследовали потенциал использования ингибиторов POLQ для лечения раковых клеток с дефектами генов BRCA.

Их исследование, опубликованное сегодня в Nature Communications, финансировалось Artios, Cancer Research UK и Breast Cancer Now.

В течение некоторого времени ученые знали, что генетическое удаление белка, известного как POLQ, убивает клетки с дефектами гена BRCA, хотя лекарства, препятствующие работе POLQ, не были идентифицированы.

В этой новой работе исследователи определили прототип лекарств, которые не только останавливают работу POLQ, но также убивают раковые клетки с мутациями гена BRCA.

И гены BRCA, и POLQ участвуют в репарации ДНК. Раковые клетки могут выжить без одного или другого из них, но если оба заблокированы или их гены отключены, раковые клетки больше не могут восстанавливать свою ДНК и умирают.

Исследователи обнаружили, что когда клетки обрабатывали ингибиторами POLQ, раковые клетки с мутациями гена BRCA лишались способности восстанавливать свою ДНК и умирали, а нормальные клетки – нет. Убивая раковые клетки с помощью мутаций гена BRCA, оставляя нормальные клетки невредимыми, ингибиторы POLQ могут предложить лечение рака с относительно небольшим количеством побочных эффектов.

Исследователи также обнаружили, что ингибиторы POLQ очень хорошо работают при совместном использовании в сочетании с ингибиторами PARP.

Добавление ингибиторов POLQ означало, что ингибиторы PARP были эффективны при использовании в более низкой дозе. А в лабораторных испытаниях на крысах и органоидах – трехмерных мини-опухолях, выращенных в лаборатории – ингибиторы POLQ смогли уменьшить BRCA-мутантные раковые образования, которые перестали реагировать на ингибиторы PARP из-за дефекта в наборе генов, известных как “Шилдины”.”

Это говорит о том, что ингибиторы POLQ могут предложить альтернативное лечение, когда ингибиторы PARP больше не работают. Исследователи считают, что использование ингибитора POLQ в сочетании с ингибитором PARP у пациентов с онкологическими заболеваниями с дефектными генами BRCA может в первую очередь предотвратить появление резистентности.

Ученые из Института исследований рака (ICR), финансируемого фондами Breast Cancer Now и Cancer Research UK, обнаружили, как генетически нацелить ингибиторы PARP против BRCA-мутантного рака, и вместе с коллегами из Royal Marsden NHS Foundation Trust помогли провести клинические испытания, ведущие к первому разрешенному к применению ингибитору PARP.

Следующим шагом теперь будет тестирование ингибиторов POLQ в клинических испытаниях, проводимых Artios.

Соруководитель исследования, профессор Крис Лорд, профессор геномики рака в Институте исследований рака в Лондоне и заместитель директора Исследовательского центра рака молочной железы Тоби Робинса в ICR, сказал:

“Все клетки должны иметь возможность восстанавливать повреждения своей ДНК, чтобы оставаться здоровыми, иначе мутации накапливаются и в конечном итоге убивают их. Мы определили новый класс точной медицины, который лишает раковые опухоли способности восстанавливать свою ДНК. Этот новый тип лечения потенциально может быть эффективным против рака, который уже имеет слабую способность восстанавливать свою ДНК из-за дефектов в генах BRCA. И что интересно, новые лекарства, похоже, также работают против раковых клеток, которые перестали реагировать на существующее лечение, называемое ингибиторами PARP, что потенциально открывает новый способ преодоления лекарственной устойчивости. Я очень хочу увидеть, как они работают в клинических испытаниях.”

Профессор Пол Уоркман, исполнительный директор Института исследований рака в Лондоне, сказал: «Замечательно, что новые ингибиторы POLQ должны обеспечивать другой подход к лечению рака с дефектами гена BRCA – и, в частности, что этот класс лекарств должен сохранять свою активность в раковые образования, у которых развилась устойчивость к ингибиторам PARP. Самым захватывающим из всего является возможность комбинирования препаратов-ингибиторов POLQ и PARP для предотвращения эволюции BRCA-мутантного рака в более агрессивные, устойчивые к лекарствам формы – серьезную проблему, с которой мы сталкиваемся в клинике.”

Соруководитель исследования, д-р. Грэм Смит, главный научный сотрудник Artios Pharma, Кембридж, сказал: «Эти захватывающие доклинические результаты дают четкое обоснование для будущих клинических исследований с ингибитором POLQ. В Artios мы находимся на пути к запуску нашей клинической программы POLQ до конца года, чтобы изучить ингибирование POLQ при чувствительных типах рака, выявленных в этом исследовании. Наши запланированные клинические исследования ингибиторов POLQ будут использовать эти результаты, изучая комбинированное лечение с ингибиторами PARP и различными типами агентов, повреждающих ДНК.Мишель Митчелл, исполнительный директор Cancer Research UK, сказала: «Более 25 лет назад мы помогли открыть ген BRCA, что побудило наших ученых работать с другими над разработкой ингибиторов PARP, которые сейчас приносят пользу многим пациентам. Но мы всегда пытаемся найти новые и лучшие способы справиться с раком, особенно когда он перестает реагировать на текущие методы лечения. Пересмотрев слабые места в пути восстановления BRCA, исследователи не только нашли способ сделать ингибиторы PARP более эффективными, но также, возможно, определили совершенно новый класс целевых лекарств для рака BRCA, который может включать рак поджелудочной железы, варианты лечения которого ограничены. Мы с нетерпением ждем, когда эти многообещающие результаты лабораторных исследований станут полезными для пациентов при испытаниях в ходе испытаний.”

Доктор. Саймон Винсент, директор по исследованиям, поддержке и влиянию на рак груди сейчас, сказал: «Мужчины и женщины с изменением одного из генов BRCA подвергаются большему риску быть диагностированным с раком груди, и около 5% из 55 000 случаев заболевания. рак груди, диагностируемый в Великобритании каждый год, вызван унаследованным измененным геном, который включает гены BRCA1 и BRCA2.

«Поэтому очень интересно, что ингибиторы POLQ могут обеспечить целевой вариант лечения для людей, рак которых вызван измененными генами BRCA. В качестве целевого лечения мы надеемся, что ингибиторы POLQ могут быть более доброй альтернативой, с меньшими побочными эффектами, чем существующие варианты лечения.

«Устойчивость к лекарствам – серьезное препятствие, которое мы должны преодолеть, чтобы остановить женщин, умирающих от рака груди, поэтому также приятно, что ингибиторы POLQ дают надежду на преодоление резистентности в некоторых случаях.

«Мы надеемся, что будущие исследования подтвердят, что ингибиторы POLQ могут принести пользу людям с раком груди таким образом.”

Самые занимательные новости