Мутации в гене LRRK2 являются наиболее частой причиной генетической болезни Паркинсона (БП). Новое исследование, опубликованное в журнале открытого доступа BioMed Central Molecular Neurodegeneration, демонстрирует, что потеря функции LRRK2 (путем делеции домена киназы) приводит к изменениям в моторной координации и вызывает тревожное поведение и дегенерацию почек у мышей, не влияя на опосредованную дофамином активность мозга.
Белок LRRK2 участвует в регуляции структуры и функции нейронов. Экспериментально было показано, что аберрантный LRRK2 оказывает незначительное влияние на передачу сигналов дофамина, что может отражать самые ранние изменения у пациентов с БП. Чтобы изучить, как работает LRRK2, исследователи из Mayo Clinic удалили киназный домен белка LRRK2 у мышей.
Доктор Хизер Мелроуз, возглавляющая это исследование, объяснила: «Поскольку ген слишком велик, чтобы удалить весь ген, мы нацелены на киназный домен, потому что мы считали его наиболее важной функциональной областью. Конкретный участок, который мы удалили, экзон 41, кодирует шарнир активации киназы. Экспериментальная стратегия фактически привела, как мы и надеялись, к полной потере белка LRRK2 у мышей.”
Команда обнаружила, что потеря LRRK2 не влияет на передачу сигналов дофамина у мышей. Мыши выглядели нормальными, однако у них были незначительные изменения в поведении, аналогичные тем, которые ранее наблюдались у мышей с мутацией LRRK2 G2019S, и иногда наблюдались у пациентов с БП, такие как повышенная тревожность. Делеция белка LRRK2 также повлияла на функцию почек.
Д-р Мелроуз продолжил: «Наиболее частая мутация LRRK2 (G2019S) находится в киназном домене, однако не считается, что она приводит к потере киназной активности. Вместо этого считается, что мутированная киназа LRRK2 каким-то образом «токсична», и в настоящее время разрабатываются методы лечения против LRRK2 для снижения уровней LRRK2 или блокирования его киназной активности. Наши результаты показывают, что блокирование нормальной активности LRRK2 вызывает изменения эмоционального поведения у мышей. Эти изменения могут быть похожи на тревожное расстройство при БП, немоторный инвалидизирующий симптом заболевания, который часто предшествует двигательным дефектам на десятилетия. Наши данные дополняют другую теорию, согласно которой некоторые биологические последствия мутаций LRRK2 могут заключаться в потере, а не в усилении функции.”
Таким образом, кажется, что LRRK2 – сложный белок, и восстановить нормальную активность пациентов с БП будет непросто. Мало того, что терапия против LRRK2 может иметь побочные эффекты на почки, они также могут нарушать некоторые функции мозга и обработку сенсорной информации. Это будут важные соображения при разработке и использовании терапевтических средств на основе LRRK2.