Исследователи в Онкологическом центре Джонса Хопкинса Киммела продемонстрировали во время их работы с клетками молочной железы, что клетки молочной железы становятся уязвимыми для рака, если единственная копия гена рака молочной железы BRCA1 инактивирована. Это вызывает генетическую нестабильность в клетках посредством сокращения их способности возместить убытки ДНК.Ведущим фактором риска для наследственного рака молочной железы является наследственная мутация в гене BRCA1, требующем тщательного мониторинга или быстрой профилактической мастэктомии.
Прорывы могли бы помочь исследователям разработать лекарство, предотвращающее наследственный рак молочной железы, а также инструменты, чтобы идентифицировать тех, кто извлекает выгоду больше всего из профилактического лечения. Исследование издается в Продолжениях Национальной академии наук 25 октября.
BRCA1, как думают, является геном-супрессором опухолиТочно, как деактивация BRCA1 увеличивается, риск рака остался тайной. BRCA1, как полагают, является «геном» супрессора опухоли.
Обычно, рак не вызывается потерей одной копии таких генов, поскольку каждый человек рождается с двумя копиями каждого гена (один от каждого родителя), и вторая копия достаточна в соблюдении клеток, здоровых похожим способом, которым автомобиль может остановиться безопасно после терения контроля над передними тормозами, поскольку задние тормоза все еще работают.По словам исследователей, рак, кажется, развивается в таких случаях только после того, как вторая копия гена будет повреждена, т.е. случайная мутация во время клеточного деления, приводящего к безконтрольному росту клеток.
Модели мыши BRCA-связанных раковых образований продемонстрировали, что повреждение генов, таких как TP53, появилось до повреждения второй копии BRCA.Парк Ben Ho, Доктор медицины, доктор философии, адъюнкт-профессор онкологии в Онкологическом центре Джонса Хопкинса Киммела, объяснил:«В теории этот процесс занял бы много времени и BRCA-связанный рак молочной железыпроисходите в раннем возрасте."Для расследования команда использовала новую технологию, чтобы вставить единственную копию типичной мутации BRCA1 в нормальные клетки молочной железы.
Главная теория состояла в том, что оригинальная деактивация единственной копии BRCA1 производит дополнительные мутации ДНК, чтобы расшириться более быстро, чем нормальный – условие, названное «геномная нестабильность».Парк объясняет:«Белок, закодированный BRCA1, вовлечен в восстановление главных ДНК-разрывов, таким образом, это было бы целесообразно, что его деактивация могла ослабить устойчивость клетки к мутациям ДНК».
Однако Парк добавляет, что последствие потери единственной копии BRCA1 было трудным к модели и трудным заняться расследованиями. Результаты предшествующих попыток произвести мышей с единственной копией, мутации BRCA1 были сомнительны как мыши, были неспособны продемонстрировать структуру человеческих раковых образований. Кроме того, было трудно для следователей создать линии клетки человека, на которых единственный недостаток является единственной видоизмененной копией BRCA1.
Чтобы проверить их теорию, команда сначала выбрала клеточные линии, полученные из незлокачественных человеческих эпителиоцитов груди – где рак молочной железы BRCA1 происходит. Продвинутый предназначающийся для гена метод тогда использовался, чтобы генерировать новые клеточные линии, имеющие типичную связанную с раком мутацию BRCA1 во всего одной копии гена.?После этого анализы проводились и на типах клетки – клетках с мутацией BRCA1 и на оригинальных клетках с двумя здоровыми копиями BRCA1 – чтобы сравнить их активность репарации ДНК.
Команда продемонстрировала, что клетки с мутациями BRCA1 не были столь же эффективными при выполнении типа репарации ДНК, которая, как известно, включила белок BRCA1.Они нашли, что, когда подвергнуто повреждающего ДНК лечения химиотерапии или радиации BRCA1-видоизмененные клетки, более вероятно, умрут. Кроме того, BRCA1-видоизмененные клетки, которым позволили разделиться в течение многих недель, более вероятно, потеряют дополнительные гены, включает часто видоизменяемых при опухолях груди.
Подобные генетические потери наблюдались относительно незлокачественных клеток молочной железы, взятых от женщин с мутациями BRCA1.Парк сказал:«Что это шоу – то, что наличие только единственной рабочей копии BRCA1 действительно вызывает изменения в клетке, которая, как ожидали бы, даст начало раку.Мы надеемся использовать эту новую систему, чтобы ввести другие известные мутации BRCA1, получить лучшее представление об относительном риске рака, который представляет каждая отдельная мутация, потому что прямо сейчас существует немного хороших способов сделать это. В будущем мы надеемся далее определить риск так, чтобы членам семьи с одним типом мутации BRCA1 можно было рекомендовать пройти профилактическое лечение или хирургию, и те с другими мутациями BRCA1 могли полагаться на осторожный показ."
Кроме того, модели клетки могли бы быть полезными в определении восприимчивости различных мутаций BRCA1 к препаратам, добавляет Парк. В настоящее время лекарства от антирака, известные как ингибиторы PARP, находятся в клинических испытаниях против опухолей с BRCA1-мутациями.Пожизненные риски развивающегося рака молочной железы были показаны среди женщин, терпевших видоизмененная копия BRCA1, чтобы расположиться между 50% к 90%.
Кроме того, они имеют высоко, но переменные риски овариальных и других раковых образований.