Ученые из Медицинской школы Массачусетского университета показали, что диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) может быть подвержена лечению путем повторной активации программы нормального старения в опухолевых клетках, чтобы они больше не могли делиться. В исследовании, опубликованном в Nature Communications, подробно описывается новая, подавляющая опухоль роль белка Smurf2, который обычно играет «принудительную» роль в клеточном старении, также называемом старением, в подмножестве DLBCL. Идентификация этой новой функции для Smurf2 обеспечивает новую терапевтическую мишень для лечения этого рака.
«Обычно этот путь отвечает за старение и подавление пролиферации В-клеток», – сказал Хун Чжан, доктор философии, доцент кафедры клеточной биологии и биологии развития в UMMS и старший автор исследования. «Однако человеческий DLBCL демонстрирует низкие уровни экспрессии Smurf2; эти низкие уровни влияют на путь, который способствует неконтролируемому делению клеток и росту опухоли. Возможно, восстановление экспрессии Smurf2 может обеспечить терапевтический эффект для пациентов и способствовать ремиссии в трудно поддающихся лечению случаях.”
Диффузная В-клеточная лимфома является наиболее распространенной формой неходжкинской лимфомы. По оценкам, у 70 000 человек, живущих в США, в 2013 году будет диагностирована неходжкинская лимфома, что составляет от 30 до 40 процентов всех новых диагнозов. Примерно 50 процентов из тех, кому поставлен диагноз, не поддаются традиционному лечению или рецидивируют в течение пяти лет. Рэйчел Герштейн, доктор философии, доцент кафедры микробиологии и физиологических систем в UMMS и соавтор исследования, отмечает, что «средний возраст на момент постановки диагноза с DLBCL составляет около 60 лет. Поэтому особенно интересно связать сбой в клеточном старении в DLBCL с этим раком, который преимущественно поражает пожилых людей.”
Исследование рака 2012 г., проведенное доктором. Чжан, Герштейн и его коллеги обнаружили, что у мышей с дефицитом экспрессии гена Smurf2 развиваются спонтанные опухоли, включая B-клеточную лимфому. Чтобы определить, связан ли подобный дефицит Smurf2 с человеческим DLBCL, и лучше понять нарушенный молекулярный путь, Чжан и его коллеги инициировали новое исследование по изучению экспрессии Smurf2 у пациентов с DLBCL. Они обнаружили, что значительная часть этих образцов опухолей показала заметное снижение экспрессии Smurf2. Кроме того, более низкие уровни Smurf2 коррелировали с плохим прогнозом выживаемости. Взятые вместе, эти результаты указывают на сильную роль Smurf2 в человеческом DLBCL.
Более тщательное изучение авторами исследования, в том числе первым автором Чарушейлой Рамкумар, доктором философии, докторантом Высшей школы биомедицинских наук при UMMS, а ныне докторантом, показало, что Smurf2 является частью сложного пути, включающего регулятор транскрипции YY1 и регуляторный регулятор. ген c-Myc (также известный онкоген). Вместе эти три белка взаимодействуют, регулируя пролиферацию и деление клеток. Однако у части пациентов с DLBCL этот цикл пошел наперекосяк.
Опухолевые клетки, которые показали снижение уровня экспрессии Smurf2, также имели повышенные уровни экспрессии YY1 и c-Myc. Эти повышенные уровни YY1 и c-Myc заставляли клетки, включая B-клетки, продолжать делиться. Безудержная пролиферация клеток является признаком многих видов рака, и в случае клеток DLBCL с нарушенным путем Smurf2-YY1-c-Myc это приводит к образованию опухоли.
Отсутствие Smurf2 не только приводит к усилению деления клеток по этому пути, но также позволяет опухолевым клеткам продолжать делиться дольше. Поскольку уровни экспрессии Smurf2 (который обычно участвует в старении клеток) уже низки в клетках DLBCL, эти опухолевые клетки не стареют нормально. В результате опухолевые В-клетки дольше остаются моложе, что позволяет им еще больше размножаться.
«Эта усиленная пролиферация клеток, вызванная активацией YY1 и c-Myc, в сочетании с нарушением старения из-за низкого уровня Smurf2 помогает стимулировать образование лимфомы», – сказал Чжан. “Это также предполагает множественную роль Smurf2 в подавлении опухоли в форме подавления пролиферации клеток и реакции старения”.”
Чтобы оценить потенциальную клиническую значимость этого фундаментального биологического открытия, Чжан и его коллеги восстановили экспрессию Smurf2 в клетках DLBCL человека. После восстановления пролиферация этих клеток была подавлена, что дает новую надежду на то, что терапевтические средства, предназначенные для увеличения экспрессии Smurf2 в лимфомах, в сочетании с существующими методами лечения, будут более эффективным подходом к достижению ремиссии у пациентов.
Следующим шагом для Чжана и его коллег является скрининг молекул, которые могут либо увеличивать, либо имитировать экспрессию Smurf2. Он также проведет скрининг других типов рака, таких как рак печени, на путь Smurf2-YY1-c-Myc, чтобы определить, подвержены ли они этому подходу.
«Это еще один пример фундаментального биологического открытия, имеющего важное клиническое применение», – сказал Чжан. “Когда мы начали это исследование, нас интересовала роль Smurf2 в старении клеток. Мы никогда не ожидали, что клиническая значимость будет такой немедленной и поразительной.”