Болезнь Альцгеймера является наиболее частой причиной деменции среди пожилых людей, однако в настоящее время нет эффективных лекарств, чтобы остановить, замедлить или предотвратить прогрессирование болезни. Онлайн-исследование, опубликованное 5 декабря в журнале ISSCR Stem Cell Reports, опубликованное Cell Press, дает интересные подсказки о том, почему нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые, в конечном итоге, успешно лечили молекулярные признаки болезни Альцгеймера на клеточных и животных моделях. потерпел неудачу в клинических исследованиях. В то время как соединения работали в линиях ненейронных клеток, обычно используемых при скрининге фармацевтических препаратов, авторы обнаружили, что нейроны человека устойчивы к этому классу лекарств.
«Результаты нашего исследования имеют важное значение для будущих подходов к разработке лекарств, потому что они подразумевают, что исследования по скринингу и валидации соединений могут быть намного более надежными, если они будут проводиться с использованием того типа клеток человека, на который влияет рассматриваемое заболевание», – говорит Оливер Брюстле из Боннский университет, который руководил исследованием вместе со своим коллегой Филиппом Кохом.
Болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением в головном мозге соединений, называемых пептидами Aβ, и считается, что этот процесс вызывает прогрессирующую нейродегенерацию и деменцию. Более длинные пептиды Aβ42 имеют тенденцию к агрегации больше, чем более короткие пептиды Aβ40, и высокое отношение Aβ42 к Aβ40 используется в качестве биомаркера болезни Альцгеймера. Было обнаружено, что НПВП модулируют процессинг Aß, что приводит к снижению соотношения Aß42 / 40 в нескольких моделях этого заболевания на клетках и животных. Но по ранее неизвестным причинам эти препараты не смогли отсрочить прогрессирование заболевания в клинических испытаниях фазы 2 и фазы 3.
Брюстле и Кох вновь обратились к этой загадке и впервые непосредственно протестировали эффективность НПВП в нейронах человека. Они использовали подход на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), который включал взятие клеток кожи у пациентов с болезнью Альцгеймера, перепрограммирование этих клеток в эмбрионоподобные стволовые клетки, а затем преобразование их в нейроны. Эти нейроны показали высокие отношения Aβ42 / Aβ40, которые не реагировали на терапевтически релевантные концентрации НПВП. Напротив, обычно используемые ненейрональные клеточные линии, обычно используемые при скрининге лекарств, давали сильный ответ, тем самым ошибочно предполагая эффективность лекарств.
«Результаты подчеркивают важность тестирования соединений непосредственно в подлинных клетках человека», – говорит Джером Мертенс, ведущий автор исследования.
«До недавнего времени было сложно получить естественные человеческие нейроны для тестирования лекарств в области нейродегенеративных заболеваний. «Благодаря недавним достижениям в технологии ИПСК стало возможным генерировать практически неограниченное количество человеческих нейронов от отдельных пациентов», – говорит Брюстле. «Мы надеемся, что наши результаты будут способствовать использованию нейронов, полученных из стволовых клеток, для скрининга лекарств в области неврологических расстройств.”