Иммунотерапия открывает большие перспективы для лечения рака. Но до сих пор этот подход был эффективен только в 20% всех случаев рака. Чтобы добиться этих результатов, исследователи ищут новые способы мобилизации иммунной системы на уничтожение опухолей.
Большинство иммунотерапевтических препаратов действуют на один тип иммунных клеток, называемый Т-лимфоцитами. Препараты, называемые ингибиторами контрольных точек, «ослабляют тормоза» этих клеток, побуждая их атаковать опухоль. Исследователи выяснили, что ингибиторы контрольных точек, по-видимому, лучше всего работают у людей, чьи опухоли были поражены Т-клетками – ощущая некоторую угрозу со стороны рака – до начала лечения.
Проблема в том, что в большинстве опухолей мало Т-клеток. Чтобы разработать иммунотерапию, которая подействовала бы на большее количество людей, исследователи искали дополнительные типы иммунных клеток, которые могли бы сплотиться против рака.
Теперь исследовательская группа MSK сообщает о том, что нашла многообещающего кандидата: группу иммунных клеток, называемых врожденными лимфоидными клетками (ВЛК). Эти клетки присутствуют во многих различных тканях и, по-видимому, обладают легким противоопухолевым действием в нормальном состоянии покоя. Исследователи показали, что активация ILC лекарствами мобилизует Т-клетки для уменьшения опухолей поджелудочной железы. Это может быть важным шагом, поскольку рак поджелудочной железы не реагирует на препараты ингибиторов контрольных точек.
«Мы считаем, что это важное открытие как для исследований рака поджелудочной железы, так и для иммунотерапии рака в целом», – говорит Винод Балачандран, хирург-ученый, связанный с Дэвидом М. Центр Рубинштейна по исследованию рака поджелудочной железы и член Паркерского института иммунотерапии рака. “Мы узнаем, что есть несколько способов использовать иммунную систему для борьбы с раком. Мы думаем, что это признак того, что на горизонте появляются новые иммунотерапевтические методы.”
Доктор. Балачандран сделал открытие в сотрудничестве с онкологами-иммунологами Тахой Мергуб и Джеддом Вулчоком из Программы онкологии и патогенеза человека. Об этом сообщается сегодня в журнале Nature.
Обращение к врожденным иммунным клеткам
ILC являются частью врожденной иммунной системы организма, где иммунные клетки запрограммированы на обеспечение начальной защиты от инфекций и других угроз и дальнейшее усиление иммунного ответа за счет активации Т-клеток. Но ИЛК были обнаружены всего 10 лет назад, поэтому они не были в центре внимания иммунотерапевтических усилий. Теперь клетки врожденного иммунитета начинают привлекать все больше внимания исследователей рака. Доктор. Балачандран и его коллеги исследовали, играют ли – и как – эти клетки роль в реакции организма на рак.
Для исследования Nature команда исследовала опухоли поджелудочной железы человека, чтобы увидеть, присутствуют ли ILC. Они увидели, что подтип этих клеток, называемый ILC2, присутствует в опухолях в большем количестве по сравнению с нормальными органами, что позволяет предположить, что они реагируют на опухоли. Исследователи также обнаружили, что пациенты с раком поджелудочной железы с большим количеством ILC2 в опухолях живут дольше, предполагая, что ILC2, возможно, обладают противораковой функцией.
Затем команда проверила, может ли ILC2 помочь контролировать опухоли у мышей. Удаление ILC2 привело к более быстрому росту опухолей поджелудочной железы.
«Мы думали, что если эти клетки обладают защитными способностями против рака, возможно, мы сможем найти способы их активировать», – сказал доктор. Балачандран говорит.
Повышение запрета на контрольную точку
ILC2 имеют рецепторы на своей поверхности, которые контролируют, размножаются ли они. Исследователи обнаружили, что дозирование ILC2 с белком под названием интерлейкин 33 (IL-33) активировало их и заставляло как их, так и Т-клетки расширяться, что, в свою очередь, заставляло опухоли сокращаться. IL-33 не уменьшал опухоли у мышей, у которых не было ILC2, доказывая, что ILC2 были ключевыми клетками, опосредующими эффекты.
Затем исследовательская группа искала способы дальнейшего усиления противоопухолевой активности ILC2. Белки контрольных точек на поверхности Т-клеток действуют как тормоза, не позволяя им атаковать собственные ткани организма. Но это также ограничивает противоопухолевую активность Т-клеток. Поскольку ILC2 связаны с Т-клетками, Dr. Команда Балачандрана задалась вопросом, действуют ли белки контрольных точек также как тормоза на ILC2. Они обнаружили, что при активации IL-33 ILC2 экспрессируют на своей поверхности важный белок контрольной точки, называемый PD-1. Это имеет интересные последствия для иммунотерапии: PD-1 является одним из наиболее важных тормозов Т-клеток, однако ингибиторы контрольных точек, блокирующие PD-1, неэффективны против опухолей поджелудочной железы. Это предполагает, что лечение мышей IL-33 может сделать опухоли поджелудочной железы чувствительными к ингибиторам контрольной точки, блокирующим PD-1.
Когда исследователи дали мышам ИЛ-33 плюс ингибитор PD-1, опухоли уменьшились еще больше. Активация ILC2 путем добавления ИЛ-33 оказалась ключом к эффективному действию ингибиторов контрольной точки PD-1 против опухолей поджелудочной железы мышей.
Доктор. Балачандран и его команда в настоящее время работают над разработкой препарата, который может активировать ILC2 у людей в качестве следующего шага.
«Это новое лечение, которое работает вместе с одним из самых успешных иммунотерапевтов, которые у нас есть сегодня», – сказал доктор. Балачандран говорит. “Это может быть способом повышения чувствительности к раку, который обычно не реагирует на ингибиторы контрольной точки PD-1.”