Взаимодействие со стромальными клетками влияет на рост опухоли, метастазирование при раке поджелудочной железы

Исследование, проведенное учеными из онкологического центра Массачусетской больницы общего профиля (MGH), продемонстрировало, как реакция на раковые клетки поджелудочной железы нормальной ткани, называемые стромой, внутри опухолей может влиять на способность отдельных раковых клеток размножаться и метастазировать. Их отчет, в котором подробно описывается, как различия в относительных количествах опухолевых клеток и стромальных клеток изменяют паттерны экспрессии генов в отдельных опухолевых клетках, публикуется в Cell и может привести к улучшенным методам лечения этого трудноизлечимого рака.

«Наше открытие, что раковые клетки поджелудочной железы могут вести себя по-разному в зависимости от типов клеток, которые находятся вокруг них, может объяснить, почему некоторые клетки реагируют на химиотерапию и облучение, а некоторые – нет», – говорит Дэвид Тинг, доктор медицины, из Центра злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта Такера Госнелла. в Онкологическом центре MGH, соавтор отчета. «Мы также определили уникальный тип клеток, который имеет способность реплицироваться и двигаться одновременно, активирует сигнальные пути MAPK и STAT3 и убивается при комбинированном применении ингибиторов MAPK и STAT3, что указывает на потенциальную терапевтическую стратегию.”

Строма опухолей поджелудочной железы в основном состоит из клеток соединительной ткани, называемых фибробластами, связанными с раком (CAF), а также иммунных клеток и эндотелиальных клеток. В то время как некоторые исследования предполагают, что CAF поджелудочной железы способствуют росту и распространению рака, другие обнаружили, что снижение CAF привело к более агрессивному поведению опухоли. Эти результаты, наряду с вариабельностью содержания стромы в опухолях поджелудочной железы, позволили предположить, что взаимодействия между CAF и опухолевыми клетками являются сложными.

Недавние исследования, проведенные командой MGH, обнаружили значительные различия в экспрессии генов между клетками рака поджелудочной железы в первичной опухоли и клетками, циркулирующими в кровотоке, причем некоторые из них экспрессируют сигнатуры, указывающие на пролиферативные особенности, а другие – на более высокий метастатический потенциал. Субпопуляции раковых клеток на границе между опухолью и стромой также экспрессировали эти разные генетические сигнатуры, предполагая, что на них могут влиять CAF в строме.

Текущие эксперименты команды показали, что:

Культивирование опухолевых клеток поджелудочной железы (PDAC) с CAF привело к изменениям в экспрессии генов в раковых клетках на основе относительных пропорций двух типов клеток в культуре. Эти различия позволили сгруппировать PDAC в классы, выражающие либо пролиферативные, либо метастатические / инвазивные сигнатуры, а субпопуляция «дважды-позитивных» клеток, одновременно экспрессирующих обе сигнатуры, в первую очередь наблюдалась в культурах с самой высокой долей CAF.

Опухоли с различным соотношением PDAC: CAF, имплантированные мышам с иммунодефицитом, привели к изменениям роста опухоли и отдаленному распространению опухолевых клеток, подразумевая, что стромальные различия модулируют сигнатуры генов, а также пролиферативные и метастатические способности клеток рака поджелудочной железы.

CAF активируют сигнальные пути MAPK и STAT3 в дважды положительных клетках рака поджелудочной железы, и ингибиторы этих путей были более эффективны в культурах с высокой долей CAF, причем наибольшие эффекты были получены при сочетании ингибиторов обоих путей.

Было обнаружено, что секреция TGF-β с помощью CAF стимулирует генерацию двойных положительных PDAC, что дает основание для терапевтических агентов, нацеленных на TGF-β.

Дискретные опухолевые «железы», состоящие из кластеров PDAC, были более полезны для прогнозирования результатов лечения, чем отдельные клетки, с железами, состоящими в основном из дважды положительных и метастатических / инвазивных клеток, связанных с устойчивостью к лечению и плохой выживаемостью пациентов. Распространенность определенных типов PDAC в опухолевых железах зависела от соотношения стромальных и опухолевых клеток в железах.

«Анализ, который мы разработали для идентификации этих различных опухолевых желез, обеспечивает стратегию использования его в качестве биомаркера для выбора индивидуальной терапии, основанной на реакции нормальных клеток на рак», – говорит Тинг, доцент медицины в Гарвардской медицинской школе. «Идентификация роли передачи сигналов MAPK и STAT3 в генерировании различных классов PDAC и роли секретируемого CAF TGF-β в этой передаче сигналов предполагает важность изучения того, как различные стромальные композиции могут определять оптимальные комбинации лекарственных препаратов.”