Статья, опубликованная недавно в Tumor Microenvironment and Therapy – журнале с открытым доступом, изданном Versita, определяет новый механизм гипоксии опухоли, вызванный продольным градиентом остаточного кислорода вдоль сосудов опухоли, когда они пересекают опухоль.
Растущее количество данных экспериментальных исследований и клинических испытаний предполагает фундаментальную роль гипоксии в солидных опухолях. Механизмы, приводящие к гипоксии, включают быструю скорость роста опухоли, плохую перфузию опухоли или временное нарушение кровотока опухоли. Теперь ученые из Пенсильванского университета во главе с профессором Кэмероном Дж. Кох, открыли ранее не охарактеризованный механизм, который способствует и может влиять на временное и пространственное распределение опухолевой гипоксии.
Гипоксические раковые клетки представляют собой наиболее агрессивный тип опухоли. В случае злокачественных опухолей они, как правило, устойчивы к лучевой терапии, а низкая концентрация кислорода может фактически усилить метастазирование. Таким образом, гипоксия, обозначенная соответственно как плохой прогностический фактор, становится важной и высокоприоритетной мишенью для лечения рака.
До сих пор были выявлены две формы опухолевой гипоксии: ограниченная диффузией гипоксия возникает в результате удаленности от сосудов; это стабильный фактор, и он встречается в масштабе сотен микрон. Гипоксия, ограниченная перфузией, напротив, возникает в результате нарушений кровотока опухоли, которые могут быть как временными, так и повторяющимися, но также обычно возникают в меньших масштабах. В текущем отчете показано, что в дополнение к этим двум механизмам существует стабильный градиент кислорода, который может возникать на многомиллиметровых расстояниях по длине сосуда опухоли, что приводит к гипоксии в более дистальных частях сосуда. Это открытие приводит к более полному пониманию факторов, которые влияют на оксигенацию опухоли – добавление третьего механизма, который способствует гипоксии опухоли и, как ожидается, будет масштабироваться с размером опухоли.
Исследователи использовали модель глиомы 9L с определенным и упорядоченным сосудистым потоком, исходящим из пары надчревной артерии и вены крысы, для изучения распределения гипоксии с использованием как иммуно-гистохимических методик, так и методик МРТ. Они также разработали метод маркировки гамма-H2AX для определения влияния гипоксии на повреждение ДНК. Макроскопические области гипоксии встречались в каждой четвертой исследованной опухоли. Исследователи обнаружили большие (мм) области умеренного (0.3%) гипоксия, которую нелегко объяснить существующими концепциями диффузной или ограниченной перфузией гипоксии. Из-за своей стабильности и того факта, что он происходит в больших масштабах, этот механизм распределения кислорода и других питательных веществ и лекарств имеет существенное значение для визуализации гипоксии, нацеливания на гипоксические клетки и для эффективности терапии.
Исторически считалось, что гипоксия возникает в результате событий микроскопического масштаба. Ограниченная диффузией гипоксия, описанная в 1950-х годах Томлинсоном и Греем, является стабильной и возникает в виде градиента на расстоянии 100-200 мкм от сосудов. Преходящая гипоксия или гипоксия, ограниченная перфузией, была описана недавно и усложнила задачу обнаружения и нацеливания на гипоксические клетки, а также имеет биологические последствия для устойчивости опухолевых клеток к терапии. Текущий отчет накладывает более крупномасштабный, предположительно стабильный гипоксический градиент на эти два механизма и может повлиять на интерпретацию исследований по биологии гипоксии, подходам к обнаружению гипоксии и нацеливанию.
Гипоксия является отрицательным прогностическим показателем для лучевой терапии, химиотерапии и хирургии, а также позволяет прогнозировать агрессивный и метастатический фенотип. Понимание его причин может помочь в обнаружении и лечении рака.