Синаптическая пластичность – это способность усиливать или ослаблять синапсы или участки связи между нейронами. Эти изменения вызваны активацией нескольких разных молекул внутри небольших нейрональных выступов, называемых дендритными шипами. Хотя существуют разные формы пластичности позвоночника, все эти различные формы индуцируются одним общим сигналом: повышением содержания кальция в дендритных шипах. Белок CaMKII является наиболее распространенной протеинкиназой в головном мозге и особенно обогащен в синапсах, где он играет решающую роль в регуляции синаптической передачи, высвобождения нейромедиаторов и синаптической пластичности. Обычно CaMKII неактивен, потому что его сайт связывания заблокирован, но кальций снимает блокировку, тем самым активируя белок. Связь через синапсы вызывает скачок концентрации кальция, что активирует CaMKII. Но до сих пор остается загадкой, как именно паттерны кальциевых пиков трансформируются в активность CaMKII.
В своей публикации в Neuron в мае 2017 года исследователи MPFI из лаборатории Рёхей Ясуда описали, как они оптимизировали существующие методы визуализации, чтобы более точно визуализировать активацию CaMKII, вызванную повышением уровня кальция. Улучшив временное разрешение изображения времени жизни флуоресценции до миллисекундного диапазона, они смогли впервые увидеть, как CaMKII действует во время синаптической пластичности в дендритных шипах, когда кальциевые шипы возникают в быстрой последовательности в одном дендритном шипе. Исследователи использовали лазерные импульсы, чтобы активировать отдельные синапсы и вызвать скачки кальция в дендритных шипах в срезах мозга мыши, а затем наблюдали, что случилось с активностью CaMKII. Команда Ясуда обнаружила, что активность CaMKII резко возрастает в ответ на каждый импульс, как и кальций. Но спайки CaMKII длились дольше, чем спайки кальция, и пошагово объединялись вместе. Поскольку сигналы со временем объединяются, определенные паттерны кальциевых шипов могут трансформироваться в различные количества активности CaMKII и, следовательно, в различные изменения силы и структуры синапсов.
Белок CaMKII также может работать независимо от кальция, если он фосфорилирует себя по сайту Thr286. Это связано с тем, что аутофосфорилирование предотвращает повторную блокировку сайта связывания CaMKII. Хотя это важная особенность функции CamKII, до сих пор неизвестно, как фосфорилирование влияет на трансляцию CaMKII сигналов кальция. Чтобы ответить на этот вопрос, лаборатория Ясуда повторила свои эксперименты с мутантной формой CaMKII, которая не может быть фосфорилирована на этом сайте. Всплески активности мутантного CaMKII были короче, чем обычно, и в результате активность, вызванная повторной активацией синапсов, не складывалась с течением времени. Также были нарушены длительные изменения прочности и структуры синапсов. Однако более быстрая стимуляция синапса, чтобы спайки CaMKII могли складываться вместе, восстанавливали функциональные и структурные изменения. Эти результаты показывают, что аутофосфорилирование Thr286 необходимо для индукции пластичности позвоночника за счет облегчения интеграции кальция, опосредованной CaMKII, но фосфорилирование необязательно для поддержания пластичности.
Будущие направления
Это первый отчет, который демонстрирует точные механизмы фильтрации кальций-зависимой киназы во время индукции синаптической пластичности в отдельных дендритных шипах. Наблюдения этого исследования проясняют критическую роль фосфорилирования Thr286 в пластичности: оно снижает частоту стимуляции, необходимую для индукции синаптической пластичности, и позволяет CaMKII интегрировать сигналы кальция на физиологически значимых частотах. Это является прямым доказательством против давнего предположения, что фосфорилирование Thr286 является биохимическим коррелятом долговременной памяти.
Ожидается, что дальнейшие исследования в лаборатории Ясуда приведут к значительному прогрессу в понимании молекулярных сигналов, которые регулируют формирование памяти. Поскольку функция CaMKII, по-видимому, нарушается при психических заболеваниях, подробный анализ этой молекулы с использованием передовых методов визуализации, разработанных в лаборатории Ясуда, может дать важные сведения о патогенезе заболеваний головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера.