Исследователи из Бригама и женской больницы (BWH) и Гарвардского института стволовых клеток нашли потенциальное решение, как убить опухолевые клетки, которые метастазировали в мозг. Команда разработала вирусы, убивающие рак, которые могут доставлять стволовые клетки через сонную артерию, и применила их к метастатическим опухолям в головном мозге клинически значимых моделей мышей. Исследователи сообщают об устранении метастатических клеток рака кожи из мозга этих доклинических моделей, что привело к увеличению выживаемости. В исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале PNAS, также описывается стратегия сочетания этой терапии с ингибиторами иммунных контрольных точек.
«Метастатические опухоли головного мозга – часто из-за рака легких, груди или кожи – являются наиболее часто наблюдаемыми опухолями в головном мозге и составляют около 40 процентов метастазов меланомы на поздних стадиях. Текущие терапевтические возможности для таких пациентов ограничены, особенно при большом количестве метастазов », – говорит Халид Шах, доктор медицины, доктор философии, директор Центра терапии стволовых клеток и визуализации (CSTI) в отделении нейрохирургии BWH, который руководил исследованием. «Наши результаты являются первыми, которые дают представление о способах воздействия на множественные метастатические отложения в мозг с помощью онколитических вирусов, содержащих стволовые клетки, которые специфически убивают делящиеся опухолевые клетки.”
В поисках новых, специфичных для опухолей методов лечения, которые могли бы воздействовать на множественные метастазы в мозг без повреждения соседних тканей, исследовательская группа сначала разработала различные модели мышей дикого типа и мутантных мышей BRAF, которые более точно имитируют то, что наблюдается у пациентов. Они обнаружили, что инъекция полученных от пациента мозговых клеток меланомы в сонную артерию на этих доклинических моделях привела к образованию множества метастатических опухолей по всему мозгу, имитирующих то, что наблюдается у пациентов с запущенным раком меланомы. Введенные клетки экспрессируют маркеры, которые позволяют им проникать в мозг, и помечаются биолюминесцентными и флуоресцентными маркерами, чтобы обеспечить отслеживание с помощью технологий визуализации.
Чтобы разработать потенциальную новую терапию, исследователи сконструировали популяцию мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, загруженных онколитическим вирусом простого герпеса (oHSV), который, в частности, убивает делящиеся раковые клетки, сохраняя при этом нормальные клетки. Предыдущее исследование Шаха и его коллег показывает, что опухоли головного мозга естественным образом привлекают разные типы стволовых клеток. После первой проверки того, что стволовые клетки, введенные в мозг, будут перемещаться к множеству метастатических участков, а не к свободным от опухолей участкам в своей модели, команда ввела стволовые клетки, нагруженные oHSV, в сонную артерию мышей с метастазами.. Введение стволовых клеток, нагруженных oHSV, в сонную артерию, вероятная стратегия для клинического применения, привело к значительно более медленному росту опухоли и увеличению выживаемости по сравнению с моделями, которые получали неизмененные стволовые клетки или контрольные инъекции. Стволовые клетки, нагруженные oHSV, в конечном итоге погибают в результате опосредованного oHSV онколиза, предотвращая сохранение сконструированных клеток в головном мозге, что является важным компонентом безопасности при терапевтическом использовании этих стволовых клеток.
В связи с растущим объемом данных, свидетельствующих о том, что иммунный ответ хозяина может иметь решающее значение для эффективности онколитической виротерапии, Шах и его коллеги также разработали модель иммунокомпетентной меланомы на мышах и исследовали лечение как вирусом вирусного гепатита, нагруженного стволовыми клетками, так и блокаторами иммунных контрольных точек, такими как те, которые нацелены на путь PD-1 / PD-L1. Они обнаружили, что блокада иммунных контрольных точек PD-L1 значительно улучшает терапевтическую эффективность стволовых клеток на основе колитической виротерапии при метастазировании меланомы в мозг.
«В настоящее время мы разрабатываем аналогичные животные модели метастазов в мозг от других типов рака, а также новые онколитические вирусы, которые обладают способностью убивать широкий спектр устойчивых опухолевых клеток», – сказал Шах, который также является профессором Гарвардской медицинской школы и главный преподаватель Гарвардского института стволовых клеток. “Мы надеемся, что наши результаты помогут преодолеть проблемы, связанные с текущими клиническими процедурами. Эта работа будет иметь прямое значение для разработки клинических испытаний с использованием онколитических вирусов для лечения метастатических опухолей в головном мозге.”