На протяжении более 40 лет цель, которая слишком часто оказывалась недостижимой, – это фармацевтическое поражение вируса иммунодефицита человека – ВИЧ. И в последние годы упор делается на использование в битвах нового, более скрытого оружия.
В то время как ученые постепенно приближаются к тому, чтобы нанести сокрушительный удар вирусу, они все еще недостаточно близки, чтобы отправить ВИЧ на подсчет.
Новаторская технология вакцины – иммунизация мРНК – была разработана в рекордно короткие сроки, чтобы обуздать глобальную пандемию. Но прививка мРНК против ВИЧ только сейчас изучается. Moderna Inc., U.S. биотехнологическая компания, которая произвела вакцину на основе мРНК для борьбы с SARS-CoV-2, находится на ранней стадии исследований вакцины на основе мРНК для предотвращения заражения ВИЧ.
Но на чертежной доске есть и другие подходы, которые, по мнению некоторых ученых, могут нанести сокрушительный удар по вирусу, который был в центре глобальной пандемии с начала 1980-х годов.
Совместная группа ученых-медиков, возглавляемая группой из Нью-Йорка, начала серию исследований на животных, которые позволяют приблизиться к ВИЧ-инфекции с помощью многогранной армии антител. Некоторые из антител нейтрализуют, вводятся подопытным животным в виде моноклональных антител. Другой тип моноклональных антител, созданный для другой работы, формирует блокаду, не позволяя критическому фактору в процессе инфицирования ВИЧ продолжить свою роль в облегчении репликации вируса.
Доктор. Инес Франк из Центра биомедицинских исследований Совета по народонаселению при Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке является ведущим автором исследования, посвященного изучению подхода с использованием моноклональных антител. Лечение, разработанное Фрэнком и его коллегами, задерживает повторное распространение ВИЧ-подобного вируса на большой животной модели. Исследователи изучили влияние антител на обезьяньих собратьев вируса иммунодефицита человека.
Используя широко нейтрализующие антитела – bNAbs – вместе с другим классом антител, которые нацелены на определенные клеточные рецепторы, команда обнаружила, что можно задержать отскок вируса у инфицированных животных на несколько недель. Для некоторых из подопытных животных один-два удара, наносимый комбинацией антител, на неопределенный срок нокаутируют вирус, и это открытие закладывает основу для излечения.
Несмотря на то, что для клинического перевода требуется дополнительное тестирование – перенос исследования из лаборатории в клинику – новые результаты – гигантский шаг к методу моноклональных антител для контроля над ВИЧ.
В настоящее время экспериментальная терапия антителами тестируется только на макаках-резус. Фрэнк и команда из Нью-Йорка сотрудничают с учеными из Национального исследовательского центра приматов Тулейнского университета в Ковингтоне, штат Луизиана, а также с другой группой исследователей из Исследовательского центра вакцин, подразделения Национального института аллергии и инфекционных заболеваний в США. Бетесда, Мэриленд.
Многоцентровая группа ученых показала, что передача широко нейтрализующих антител животным может нацеливаться на вирус и снизить количество вирусов, одновременно стимулируя противовирусный иммунитет. Эти результаты предполагают, что этот тип терапии антителами может сыграть важную роль в любой возможной лечебной терапии ВИЧ. Тем не менее, исследователи настоятельно предупреждают, что необходимы дополнительные исследования для улучшения защитных эффектов антител, прежде чем они могут быть протестированы в клинических испытаниях на людях.
«Широко нейтрализующие антитела против ВИЧ – bNAb – могут способствовать развитию противовирусного иммунитета за счет задействования иммунной системы во время иммунотерапии», – заявил Фрэнк в Science Translational Medicine, подчеркнув, что антитела побуждают иммунную систему участвовать в контроле над вирусом. “Эти результаты необходимо обобщить в более крупных исследованиях с акцентом на определение механизмов и продолжительности вирусологического контроля, прежде чем они могут быть переведены в клинические условия.”
По мере того, как Фрэнк и ее сотрудники продолжают свои исследования, количество достижений, которые были воплощены в практических методах лечения пациентов с ВИЧ за последние годы, было чрезвычайно впечатляющим. За последнее десятилетие ученые-медики добавили в свой арсенал новых инструментов, направленных против вируса. Совсем недавно исследования привели к профилактике до и после воздействия, но эти инструменты объединяют несколько комбинаций лекарств и терапию с применением одной таблетки.
В настоящее время большинство людей с положительным результатом теста на вирус полагаются на антиретровирусную терапию, которая может снизить вирусную нагрузку в крови до неопределяемого уровня – подвиг, который некоторые медицинские исследователи называют функциональным лечением.
Антиретровирусная терапия работает, контролируя репликацию ВИЧ, и когда репликация контролируется, вирусная нагрузка в крови резко снижается. Но ВИЧ может скрываться в организме, сохраняясь в устойчивом латентном состоянии, не поддающемся лечению. Вирус также может многократно восстанавливаться, когда пациенты перестают принимать лекарства.
Тем временем Фрэнк и его коллеги работают над лечением моноклональными антителами, которое могло бы иметь более длительный эффект, сдерживая вирус без необходимости ежедневной дозы лекарств. Достижение этой цели потребует долгих часов в лаборатории.
До сих пор команда изучала широко нейтрализующие антитела – bNAbs – либо по отдельности, либо в сочетании с антителом, нацеленным на крошечный белок, называемый интегрином α4β7. Как семейство, интегрины регулируют рост и пролиферацию клеток; они также участвуют в миграции клеток, передаче сигналов и активации цитокинов. Другие исследования показали, что интегрин α4β7 и его естественный лиганд MAdCAM-1 направляют инфицированные CD4 + Т-клетки в слизистую оболочку кишечника. Ученые говорят, что это действие может помочь ВИЧ-1 распространять новые вирусы путем репликации в слизистой оболочке на ранних стадиях заражения.
Задача, стоящая перед Фрэнком и его сотрудниками в Луизиане и Мэриленде, заключалась в том, чтобы найти способ заблокировать α4β7. Сделав это с помощью моноклонального антитела, они смогли остановить репликацию вируса, который, как известно, активно размножается в продолжающемся нападении на хозяина, неспособного обеспечить надежную защиту.
«Нацеливание на интегрин α4β7 с помощью моноклонального антитела против α4β7 – Rh-α4β7 – влияет на иммунные ответы у макак, инфицированных SIV / SHIV», – написали Франк и группа исследователей в журнале. «Чтобы изучить терапевтический потенциал комбинирования bNAb с блокадой интегрина α4β7, инфицированных SHIV макак-резус с виремией лечили только bNAb, или комбинацией bNAb и Rh-α4β7, или оставляли без лечения в качестве контроля.”
Франк и его коллеги обнаружили, что лабораторные животные, получавшие только широко нейтрализующие антитела, показали резкое снижение количества вирусов, но инфекция быстро восстановилась через 3 недели в среднем. Но у животных, которые получали как широко нейтрализующие антитела, так и антитело против α4β7, вирусный отскок не наблюдался до 6 недель, а половина из этой группы макак не восстановилась, согласно заключению исследования, через 21 неделю.
«Наше исследование предполагает, что блокада интегрина α4β7 может продлить вирусологический контроль с помощью bNAb у SHIV-инфицированных макак», – заключил Франк, отметив, что дополнительные исследования определят следующие главы в поисках большего контроля над ВИЧ.