По оценкам, от 15 до 20 процентов всех пациентов с раком груди имеют тройной отрицательный результат.”У этих несчастных женщин отсутствуют три важнейших объекта лечения: рецептор эстрогена, рецептор прогестерона и рецептор 2 эпидермального фактора роста человека. Поскольку у них нет этих целей, большинство пациентов с тройным отрицательным результатом лечат стандартной химиотерапией, а не предпочтительными таргетными препаратами. Тройной отрицательный рак молочной железы (TNBC) также непропорционально поражает молодых женщин, женщин африканского происхождения и женщин с мутациями в гене BRCA1.
Отсутствие лучших лекарств для TNBC побудило команду исследователей искать новые лекарственные мишени и новые способы нарушить пути, вызывающие болезни. В процессе они нашли пару нового оружия, два закаленных препарата, которые при испытании на мышах дали обнадеживающие результаты.
«Мы думаем, что, возможно, нашли способ лечить устойчивый рак молочной железы, который в настоящее время не имеет таргетной терапии, путем перепрофилирования двух старых препаратов, метформина и гема, которые уже присутствуют на рынке», – сказала старший автор исследования Марша Рознер, доктор философии.D., Чарльз Б. Хаггинс, профессор кафедры онкологических исследований им. Бена Мэя Чикагского университета.
Ни один из препаратов не был разработан для лечения рака. Метформин, открытый в 1922 году и клинически используемый с 1957 года, был разработан для лечения диабета 2 типа. Снижает выработку глюкозы печенью и повышает чувствительность к инсулину. В 2016 году это был четвертый по величине лекарственный препарат в США: было выписано более 81 миллиона рецептов.
Хотя рак чаще встречается у пациентов с диабетом, чем у здоровых людей, у пациентов, принимающих метформин от диабета, вероятность развития рака ниже. Препарат оказывает прямое противораковое действие, подавляя пролиферацию опухолевых клеток.
Другой препарат, гем, продаваемый как панхематин, еще старше. Впервые он был кристаллизован из крови в 1853 году. Сейчас он используется для лечения дефектов синтеза гема. Эти дефекты могут вызывать порфирии, группу из восьми связанных заболеваний. Многих из этих пациентов лечат инъекциями панхематина, полученного из переработанных эритроцитов.
«Насколько нам известно, – добавил Рознер, – это первое совместное применение этих двух препаратов. Мы думаем, что выяснили новый механизм, нечто базовое и фундаментальное, и нашли способы его использования.”
Исследователи обнаружили, что основной противораковой мишенью для гема является фактор транскрипции, известный как BACH1 (гомология BTB и CNC1). Этот белок часто сильно экспрессируется при тройном отрицательном раке молочной железы и необходим для метастазирования. Высокий уровень BACH1 часто приводит к плохим результатам. К счастью, BACH1 «не важен, – отмечают авторы», и поэтому может подавляться с небольшими побочными эффектами.”
BACH1 нацелен на метаболизм митохондрий. Он контролирует скорость транскрипции генетической информации из ДНК в информационную РНК путем связывания с определенной последовательностью ДНК. Это может подавлять транскрипцию генов митохондриальной цепи переноса электронов, ключевого источника клеточной энергии. Когда BACH1 высокий, этот источник энергии отключается.
«Мы обнаружили, что в принципе можем приложить большие усилия к этому белку BACH1, вызывающему проблемы», – сказал Рознер. “Мы можем избавиться от этого. Мы можем сделать это с гемом. Это часть нормального процесса.”
«Когда раковые клетки обрабатываются гемином, BACH1 уменьшается, в результате чего раковые клетки с истощенным BACH1 изменяют метаболические пути», – сказал соавтор Jiyoung Lee, Ph.D., инструктор лаборатории Роснера. “Это заставляет раковые образования, которые уязвимы для метформина, подавлять митохондриальное дыхание. Мы обнаружили, что эта новая комбинация гемина и метформина может подавлять рост опухоли, и мы подтвердили это на моделях опухолей мышей.”
«Мы думаем, что сможем охватить три разные группы пациентов с тройным отрицательным раком груди», – добавил Джозеф Винн, доктор медицинских наук.D., клинический сотрудник лаборатории Рознера. «Пациенты с низким уровнем BACH1 и высокой экспрессией митохондриальных генов, вероятно, ответят только на метформин. Для пациентов с высоким уровнем BACH1 и низкой экспрессией митохондриальных генов мы могли бы предсказать устойчивость к метформину. Однако наша работа предполагает, что добавление лечения гемом повысит их чувствительность к метформину. Третья группа находится где-то посередине. Мы не совсем уверены в их уровне устойчивости к метформину, но ожидаем, что они также ответят на комбинированное лечение метформином и гемом.”
«Наши результаты подчеркивают, что BACH1 является ключевым регулятором митохондриального метаболизма и детерминантом ответа TNBC на лечение метформином», – пишут авторы. “Роль BACH1 как нового регулятора метаболизма ранее не признавалась и не изучалась. Это исследование, – добавляют они, – откроет новые возможности для будущих исследований.”
Авторы отмечают, что полученные результаты могут выходить за рамки рака груди. Экспрессия BACH1 обогащена не только TNBC, но наблюдается при многих формах рака, включая рак легких, почек, матки, простаты и острый миелоидный лейкоз. BACH1 ингибирование генов митохондриальной цепи транспорта электронов, по-видимому, является распространенным механизмом.
«Мы начали с того, что дало нам представление о том, как клетки производят энергию и усваивают пищу. Это привело нас к новым идеям о том, как лечить устойчивый рак “, – добавил Рознер. «Как круто, – размышляла она, – что это?”