Метотрексат (МТ) обычно используется для лечения ревматоидного артрита (РА) и предлагается в качестве «якорного» препарата при лечении этого заболевания. Несмотря на широкое распространение, понимание механизма действия и фармакокинетики ограничено. Поскольку повреждение суставов происходит на ранних стадиях РА и в значительной степени необратимо, понимание времени, необходимого для достижения стабильного уровня метотрексата, может быть полезным для эффективного контроля РА и предотвращения долгосрочного повреждения. Новое исследование, посвященное изучению уровней метаболитов метотрексата в эритроцитах, было опубликовано в ноябрьском выпуске журнала Arthritis & Rheumatism.
Метотрексат обычно принимается перорально и быстро всасывается в различные клетки, в том числе в эритроциты, где он остается в течение долгого времени после того, как выводится из сыворотки крови. Попадая в эритроциты, лекарство может принимать до пяти различных форм, которые известны как MTXGlu1-5 (MTX полиглутаматы). Их можно измерить внутри эритроцитов, и считается, что они являются репрезентативными для концентраций в других клетках, таких как лимфоциты. Внутри клетки полиглутаматы метотрексата связываются и ингибируют несколько важных ферментов, играя роль в ряде противовоспалительных действий и путей.
Доза метотрексата варьируется и непредсказуема от пациента к пациенту, но, поскольку он быстро исчезает из плазмы крови, измерения в плазме нельзя использовать для контроля концентраций препарата. Однако концентрацию полиглутамата метотрексата можно измерить в эритроцитах. Пациентам с РА обычно назначают низкие дозы метотрексата с увеличением дозировки в зависимости от реакции на лечение, но при использовании этого метода может быть потеряно драгоценное время, что приведет к ненужному повреждению суставов.
Под руководством Лизы Стэмп и Мюррея Барклая из Университета Отаго в Крайстчуч, Новая Зеландия, при поддержке Совета по исследованиям в области здравоохранения Новой Зеландии, исследователи изучили уровни полиглутаматов метотрексата в эритроцитах 10 пациентов, которые начинали лечение с низкой доза метотрексата перорально и 10 пациентов, прекративших лечение. Они использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию для определения концентрации полиглутамата метотрексата в образцах крови в среднем в течение 40 недель.
У большинства пациентов, начинающих терапию, различные формы полиглутаматов метотрексата выявлялись в эритроцитах в период от одной до восьми недель после введения первой дозы. Среднее время до достижения 90 процентов максимально стабильного уровня препарата составляло 27.5 недель. Авторы отмечают, что начало приема более высоких доз может вызвать у некоторых пациентов прекращение терапии из-за тошноты. Этого можно избежать путем инъекции препарата, который, как было показано, улучшает клинический ответ через 24 недели по сравнению с пероральной терапией, но неизвестно, произошло ли это улучшение раньше по сравнению с пероральным приемом.
Потребовалось около 20 недель для того, чтобы полиглутаматы метотрексата не обнаруживались в эритроцитах. Выведение препарата может происходить быстрее, чем его накопление, из-за продолжительности жизни красных кровяных телец, которые имеют продолжительность жизни около 120 дней. По мере того, как они постепенно отмирают, они заменяются новыми клетками, что вызывает «эффект разведения» при прекращении приема метотрексата. Продолжительность жизни эритроцитов также может каким-то образом способствовать задержке достижения стабильных уровней полиглутаматов метотрексата. В любом случае тот факт, что для выведения метотрексата после прекращения лечения требуется так много времени, имеет значение для прекращения его приема до операции, зачатия и при наличии инфекции. «Хотя вновь продуцируемые клетки не будут подвергаться воздействию метотрексата, существующие клетки, несомненно, будут продолжать подвергаться воздействию метотрексата в течение значительного периода времени», – отмечают авторы.
Хотя исследование было небольшим, оно предоставляет информацию о том, как различные формы метотрексата накапливаются и удаляются из красных кровяных телец, что весьма непостоянно и может ограничивать полезность обнаружения полиглутаматов метотрексата в этих клетках в качестве эффективного инструмента мониторинга. Авторы приходят к выводу, что если концентрации полиглутамата метотрексата коррелируют с эффективностью метотрексата, может потребоваться либо введение препарата путем инъекции, либо быстрое увеличение пероральных доз для достижения стабильных уровней.
Источник: Wiley