Ген под названием DOT1L, по-видимому, играет роль в прогрессировании и тяжести рака яичников, а ингибиторы фермента DOT1L могут предложить новый терапевтический подход к этому заболеванию, говорят исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме в исследовании, опубликованном в журнале Oncogenesis.
Необходимость очевидна – несмотря на десятилетия работы по разработке новых методов лечения, пятилетняя выживаемость пациентов с распространенным раком яичников составляет от 10 до 30 процентов.
Другие обнаружили, что DOT1L сверхэкспрессируется при нескольких типах рака, а недавние клинические исследования показали синергетическую антипролиферативную активность ингибитора DOT1L в отношении лейкемии с перестройкой MLL.
Исследователи UAB под руководством доктора философии Роми Гупта.D., доцент биохимии и молекулярной генетики, теперь показывают, что DOT1L способствует росту опухоли рака яичников, стимулируя про-онкогенные метаболические пути и блокируя запрограммированную гибель клеток, называемую апоптозом.
Гупта и его коллеги впервые изучили наборы данных пациентов. Они обнаружили, что экспрессия DOT1L была значительно выше в тканях пациентов с раком яичников по сравнению с тканями здоровых пациентов. Кроме того, пациенты с опухолями яичников с высокой экспрессией DOT1L показали более короткую выживаемость без прогрессирования и более короткие общие показатели выживаемости по сравнению с пациентами, у которых опухоли яичников имели более низкую экспрессию DOT1L.
DOT1L – это гистон-метилтрансфераза, которая эпигенетически метилирует лизин 79 гистона H3 в хроматине, и это изменяет экспрессию генов в клетках. Исследователи UAB обнаружили, что EPZ-5676 – ингибитор DOT1L, который использовался в нескольких клинических испытаниях для лечения лейкемии с перестройкой MLL, – способен блокировать рост клеток рака яичников в культуре. EPZ-5676 также значительно блокировал рост опухоли подкожного рака яичников в модели ксенотрансплантата мыши.
Механически ингибирование DOT1L подавляло экспрессию различных генов, необходимых для биосинтетических путей, и снижало уровни основных биосинтетических метаболитов в клетках рака яичников. Ингибирование DOT1L также активировало гены, участвующие в запрограммированной гибели клеток, что увеличивало апоптотическую гибель клеток рака яичников в культуре. Фармакологическое ингибирование DOT1L также увеличивало экспрессию лигандов для естественных клеток-киллеров в некоторых протестированных клеточных линиях рака яичников.
Эти изменения экспрессии генов, наблюдаемые в клетках, обработанных ингибитором DOT1L, позволяют предположить, что сверхэкспрессия DOT1L при раке яичников приводит к обильным поставкам метаболитов, необходимых для быстрого роста опухоли, а также защищает от гибели опухолевых клеток, вызванной апоптозом или атакой естественных клеток-киллеров.
«Наши результаты показывают, что DOT1L может быть фармакологически управляемой лекарственной мишенью для лечения рака яичников», – сказал Гупта. «Он также будет полезен в сочетании с другими иммунотерапевтическими агентами для дальнейшего повышения их эффективности при лечении рака яичников.”
Соавторами исследования с участием Гупты «Нарушитель теломерного сайленсинга 1-подобного типа способствует росту опухоли рака яичников, стимулируя про-онкогенные метаболические пути и блокируя апоптоз», являются Суреш Хава, Суреш Бугид и Ивонн Дж.K. Эдвардс, Отделение биохимии и молекулярной генетики UAB.
Поддержка поступила из грантов Национального института здравоохранения CA230815-02 и CA248913-01.