Глиомы – самые распространенные первичные опухоли головного мозга у взрослых. Среди них глиобластомы высокой степени злокачественности известны своей агрессивностью и инвазивностью, что затрудняет их лечение. Заболевание быстро прогрессирует до поздней стадии за короткий промежуток времени, и выживаемость таких пациентов часто мрачна. Несмотря на обширные исследования, целевые методы лечения, которые могут улучшить выживаемость и качество жизни пациентов с ГБМ, отсутствуют. Современные методы лечения направлены на подавление роста опухоли или уничтожение раковых клеток. Однако, учитывая высокую адаптивность, резистентность и разнообразие этих опухолей, одних только таких методов лечения недостаточно.
GBM вызваны неконтролируемым делением глиальных клеток, которые питают нейроны и составляют поддерживающую матрицу ткани мозга. В отличие от нейронов, которые не делятся, глиальные клетки могут подвергаться клеточному делению, что делает их восприимчивыми к образованию опухолей. Воспользовавшись этим различием между двумя типами клеток, исследователи из Университета штата Пенсильвания, США и Университета Цзинань, Китай, разработали новую стратегию перепрограммирования клеток для преобразования пролиферативных клеток глиомы в непролиферативные нейроны.
Предлагая более подробные сведения об их работе, опубликованной в журнале «Биология и медицина рака», проф. Гонг Чен, ведущий ученый и автор статьи, говорит: «Наша стратегия перепрограммирования принципиально отличается от других противораковых методов лечения. Мы не стремимся убивать клетки глиомы, а, скорее, превращаем их в нейроны. Следовательно, потенциальные побочные эффекты на другие нормальные клетки низкие. Наше исследование демонстрирует успешное перепрограммирование клеток глиомы в нейроны как in vitro, так и in vivo с использованием факторов нейральной транскрипции.”
Команда начала с разработки клеток GBM для экспрессии «факторов транскрипции», которые, как известно, запускают нейрональную дифференцировку, таких как нейрогенная дифференцировка 1 (NeuroD1), нейрогенин-2 (Neurog2) и гомолог 1 ахетовой щитки (Ascl1). Интересно, что перепрограммированные клетки глиомы стали больше походить на нейроны и продуцировали определенные нейрон-специфические маркеры. Это изменение идентичности нейронов значительно снизило скорость их деления (или пролиферации).
Исследователи обнаружили, что каждый из факторов нервной транскрипции индуцирует преобразование клеток в разные типы нейронов. Экспрессия Neurog2 дала самую быструю и эффективную конверсию клеток. На основе высвобожденного нейромедиатора большинство клеток, экспрессирующих Neurog2 и NeuroD1, стали глутаматергическими нейронами, а те, которые экспрессируют Ascl1, стали ГАМКергическими нейронами, что подчеркивает специфические сигнальные влияния каждого фактора.
Эти различия также сопровождались различными паттернами экспрессии генов в разных подтипах нейронов, наблюдаемыми в результате анализа секвенирования РНК, метода, используемого для изучения дифференциально экспрессируемых генов. Затем они оценили трансформированные клетки глиомы на предмет их клеточных и функциональных характеристик. Примечательно, что эти преобразованные клетки демонстрировали внутриклеточное расположение органелл, аналогичное нейронам, и в определенной степени демонстрировали активность передачи нейронального сигнала.
Чтобы подтвердить свои выводы in vivo, исследователи вводили ретровирусы, экспрессирующие вышеупомянутые факторы, в мозг мышей, которым трансплантировали клетки GBM. К их большому удовольствию, клетки GBM эффективно трансформировались в нейронные клетки у мышей, о чем свидетельствует экспрессия нейрональных биомаркеров. Более того, клеточная трансформация также значительно ингибировала пролиферацию этих клеток у животных.
В совокупности эти результаты предполагают, что клеточное перепрограммирование клеток глиомы на типы нейрональных клеток предлагает многообещающую терапевтическую стратегию, которая может замедлить рост GBM. Такой целевой подход также может помочь преодолеть вредные побочные эффекты обычных противораковых методов лечения на здоровые клетки мозга.
Проф. Чен говорит, что их «исследование открывает новое направление для подавления роста глиом. Будущие исследования перехода от грызунов к нечеловеческим приматам помогут проверить, можем ли мы использовать эту стратегию перепрограммирования для лечения больших глиом в мозгу обезьян. В случае успеха он обеспечит многообещающее лечение миллионов пациентов с глиомой во всем мире.”