Согласно исследованию, опубликованному в Cancer Discovery, журнале Американской ассоциации исследований рака, клиническое испытание фазы I показало, что диффузные, большие B-клеточные лимфомы (DLBCL), устойчивые к химиотерапии, могут быть перепрограммированы для ответа на лечение с использованием препарата азацитидин.

Пациенты, у которых лимфомы рецидивируют после начальной химиотерапии, лечатся комбинацией подходов, включая химиотерапию высокими дозами с последующей трансплантацией стволовых клеток. Однако у некоторых пациентов есть опухоли, которые не поддаются повторному лечению, и многие из этих пациентов умирают в течение двух лет после постановки диагноза.

“Когда лимфомы образуются, они отключают клеточные программы, которые чувствуют, что в клетках что-то не так. Когда эти безотказные механизмы, запускающие гибель клеток, отключены, становится трудно убить опухоль с помощью химиотерапии », – сказал Леандро Черкиетти, M.D., доцент отделения гематологии и онкологии Медицинского колледжа Вейл Корнелл в Нью-Йорке. «Наше исследование показало, что при использовании низких концентраций ингибиторов ДНК-метилтрансферазы децитабина или азацитидина эти отказоустойчивые механизмы могут медленно пробуждаться, чтобы вызвать гибель лимфомных клеток при проведении химиотерапии.”

Черкиетти и его коллеги провели испытание фазы I у пациентов с недавно диагностированным DLBCL. Одиннадцати из 12 включенных в исследование пациентов на момент постановки диагноза было более 60 лет, что означало, что у них был высокий риск рецидива опухоли после начального лечения. Пациенты получали азацитидин в возрастающих дозах за восемь дней до начала шести курсов стандартной химиотерапии. Побочные эффекты от предварительной обработки азацитидином были минимальными. У двух пациентов, получавших максимальную дозу азацитидина, наблюдалась ограничивающая дозу токсичность.

Из 12 пациентов у 11 был полный ответ, а у 10 оставалась полная ремиссия до 28 месяцев.

«Мы показали, что агрессивные лимфомы можно перепрограммировать на более доброкачественное заболевание», – сказал Черкиетти. «Мы считаем, что эта работа может изменить стандарты лечения пациентов с агрессивными лимфомами.”

Исследователи провели клиническое испытание, основанное на результатах своих обширных доклинических экспериментов, чтобы определить механизмы, с помощью которых лимфомы уклоняются от химиотерапевтических препаратов. Они обнаружили, что по сравнению с нормальными клетками все DLBCL обладают высокой степенью аберрантного метилирования ДНК, процесса, который «заглушает» определенные гены, вызывая устойчивость к лечению.

Используя клетки DLBCL и мышей с ксенотрансплантатами лимфомы человека, исследователи показали, что ингибиторы ДНК-метилтрансферазы наиболее эффективны, если их вводить до химиотерапии, но не одновременно. Они также обнаружили, что ген SMAD1 замалчивается в невосприимчивых опухолях.

Когда исследователи искали статус SMAD1 в образцах биопсии, собранных у пациентов, включенных в исследование фазы I, они обнаружили, что после лечения азацитидином наблюдалось снижение метилирования SMAD1 и увеличение белка SMAD1, что доказывает принцип.

Черкиетти и его коллеги в настоящее время проводят клинические испытания с пациентами с лимфомами, опухоли которых не поддаются лечению стандартными методами. Они находятся в процессе проведения более крупных многоцентровых исследований, чтобы распространить это лечение и на другие виды рака.