Исследователи из Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) и Калифорнийского университета в Сан-Диего показали, что опухоли могут обеспечить более надежное снабжение питательными веществами, устраняя белок p62 из окружающей стромальной ткани. В частности, дефицит p62 помогает опухолям и строме (поддерживающей ткани за пределами опухоли) выживать и расти, несмотря на отсутствие глутамина, незаменимой аминокислоты.
Исследование, опубликованное 5 октября в журнале Cell Metabolism, предполагает, что путь p62 в строме опухоли может быть потенциальной противораковой мишенью. «Рак традиционно лечили химиотерапией, нацеленной на онкогенную зависимость – онкогенные сигналы, которые опухоли используют для выживания», – говорит Мария Диас-Меко, доктор философии.D., профессор онкологического центра SBP NCI и старший автор статьи. “Мы изучаем неонкогенные зависимости, которые являются функцией немутантных генов, которые также способствуют выживанию многих видов рака.”
«Например, строма – это не рак, а главный компонент, поддерживающий опухоль», – объясняет Диаз-Меко. «Мы считаем, что нацеливание на метаболизм не только в мутировавших опухолевых клетках, но и в строме, будет способом найти новые методы лечения, независимо от мутаций рака.”
Опухоли должны развивать уникальные механизмы для обеспечения адекватного снабжения питательными веществами. Для этого они перетягивают окружающие ткани, особенно связанные с раком фибробласты в строме, которые используются для выполнения приказов опухоли. По сути, рак переделывает свое гнездо.
“Что происходит при стрессе, связанном с питательными веществами?”- спрашивает Диас-Меко. “У рака нет припасов. В более агрессивных формах доступность питательных веществ внутри опухоли становится ограниченной. Опухоль удаляет p62 из стромы, чтобы сделать строму более агрессивной, более воспалительной и поддерживать болезнь.”
Это обычная стратегия при раке, так как p62 часто отсутствует в строме в опухолях груди, простаты, печени и других опухолях.
Диас-Меко и его коллеги Хорхе Москат, доктор философии.D., профессора и заместителя директора онкологического центра SBP, обозначенного NCI, и Кристиана Металло, доктора философии.D., доцент кафедры биоинженерии Калифорнийского университета в Сан-Диего, считают, что эта стромальная опора может предложить убедительные способы вмешательства в каналы снабжения опухолью. Поскольку опухоли зависимы от этих механизмов, возможно, удастся воздействовать на них, не встречая значительного сопротивления.
«Это предлагает новые стратегии, позволяющие использовать уязвимые места опухоли», – говорит Диас-Меко. «Мы надеемся, что борьба с неонкогенными зависимостями вызовет меньшую устойчивость, потому что строма более генетически стабильна и не мутирует, как опухолевые клетки при агрессивной терапии.”
В ходе исследования команда обнаружила, что уменьшение p62 приводит к увеличению ATF4, важного белка фактора транскрипции, который заставляет клетки адаптироваться к ситуациям, в которых питательные вещества в микроокружении опухоли находятся на первом месте. Уровни ATF4 изменяются только в строме, оставаясь постоянными в эпителиальных клетках, независимо от уровней p62.
Без ATF4 стромальные клетки в среде без глутамина перестали расти. Дальнейшие исследования показали, что p62 играет решающую роль в расщеплении ATF4, обеспечивая высокие уровни в условиях низкого глютамина.
В конечном итоге потеря p62 и получение ATF4 активирует сложный путь, который генерирует аминокислоту аспарагин, что позволяет стромальным клеткам и, в конечном итоге, опухолевым клеткам выживать и расти, несмотря на условия с низким содержанием питательных веществ. С терапевтической точки зрения это заставляет опухоль зависеть от этого пути, что делает ATF4 потенциальной уязвимостью, которую можно использовать для подрыва роста рака.
До этого момента p62 рассматривался исключительно как промотор рака из-за его роли в опухолевых эпителиальных клетках. То, что он играет такую иную роль в строме, подчеркивает, насколько сложными могут быть эти молекулярные отношения. Авторы считают, что пора более пристально взглянуть на строму и то, как она поддерживает прогрессирование опухоли.
«Роль стромы недостаточно изучена, – говорит Диаз-Меко. – Было очень мало работ о том, как стромальный метаболизм влияет на рост опухоли. Нам действительно нужно больше узнать об этой базовой перестройке, чтобы разработать более эффективные и менее токсичные терапевтические возможности.”