Современные лекарства могут перестать работать против самого распространенного типа опухоли головного мозга у детей, медуллобластомы, но, по мнению ученых Стэнфордского университета, на опухоль можно воздействовать новым способом.
В исследовании, которое будет опубликовано в журнале eLife, команда под руководством профессора. Мэтью П. Скотт из Медицинского факультета Университета испытал лекарство под названием рофлумиласт на мышах с опухолью головного мозга, устойчивой к висмодегибу, лекарству, которое используется в настоящее время. Рофлумиласт обычно используется для лечения воспалительных заболеваний легких. Он резко подавлял рост опухоли с первого дня лечения. Как и ожидалось, Vismodegib не подействовал.
Рофлумиласт уже одобрен FDA, поэтому он легко доступен для пациентов. Однако он также вызывает побочные эффекты, поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы найти способы их уменьшения или разработать другие лекарства, которые позволяют избежать этой проблемы.
«Новые препараты помимо Висмодегиба необходимы, потому что текущие методы лечения медуллобластомы имеют серьезные побочные эффекты, излечивают только около двух третей пациентов и оставляют леченных пациентов с длительными повреждениями», – говорит д-р. Сюэцай Ге, первый автор исследования.
Некоторые врожденные дефекты и опухоли вызваны нарушениями взаимодействия клеток друг с другом в процессе роста эмбриона. Сигнальный путь Hedgehog – это система межклеточной коммуникации, необходимая для нормального роста многих тканей и органов эмбрионов животных.
Среди других ролей, сигнальные белки Hedgehog стимулируют пролиферацию определенных типов клеток-предшественников до того, как они созреют в нейроны в развивающемся мозжечке – нижней задней части мозга. Когда гены, кодирующие компоненты сигнальной системы Hedgehog, повреждаются мутацией, клетки могут думать, что они получают сигнал, стимулирующий рост, когда это не так. Это приводит к потере контроля над ростом и способствует развитию широкого спектра опухолей, включая медуллобластому, наиболее распространенную злокачественную опухоль головного мозга у детей.
Наиболее распространенный рак человека, базальноклеточная карцинома кожи, также возникает из-за потери контроля над передачей сигналов Hedgehog и поддается лечению с помощью Vismodegib. Однако эти опухоли, как и опухоли головного мозга, могут еще больше мутировать, чтобы стать устойчивыми к препарату.
Внутри медуллобластом раковые клетки постоянно мутируют, поэтому даже раковые образования, которые изначально можно лечить с помощью Vismodegib, будут выборочно терять чувствительные клетки, в то время как мутировавшие устойчивые клетки в конечном итоге размножаются и захватывают. Висмодегиб нацелен на конкретную молекулу в сигнальном пути Hedgehog, подавляя деление клеток. В текущем исследовании ученые раскрывают важный новый способ, которым регулируется реакция на сигнал Hedgehog. Это может стать новой мишенью для лечения.
Они обнаружили, что белок под названием семафорин 3 усиливает реакцию на сигнал Hedgehog. Повышенные уровни семафорина 3 были обнаружены в медуллобластоме. Они рассудили, что блокирование эффекта семафорина 3 может ингибировать ответ на Hedgehog и, следовательно, деление клеток.
Семафорин 3 активирует фермент PDE4D. Ингибируя PDE4D с помощью препарата рофлумиласт, ученые смогли подавить рост опухоли, возникший из-за потери контроля над передачей сигналов Hedgehog. Поскольку рофлумиласт влияет на процесс, который не зависит от процесса, на который влияет висмодегиб, он действует против опухолей, устойчивых к висмодегибу.
Рофлумиласт уже применяется для лечения хронической обструктивной болезни легких. Он и другие ингибиторы PDE4D также проходят клинические испытания для улучшения когнитивных и психологических расстройств, включая потерю памяти. Однако у них есть серьезные побочные эффекты, такие как депрессия и потеря веса.
«Наше исследование показывает, что приоритетной задачей является перепрофилирование ингибиторов PDE4D, возможно, в сочетании с другими лекарствами, в качестве многообещающего лечения разрушительных и потенциально смертельных опухолей головного мозга у детей», – говорит д-р. Ge.
Ингибиторы PDE4D также могут быть эффективны против более распространенных видов рака, таких как базальноклеточная карцинома, которые также возникают из-за нарушения передачи сигналов Hedgehog.