Аутизм имеет различные генетические причины, большинство из которых до сих пор неизвестны. Примерно у 1 процента людей с аутизмом отсутствует ген Shank3, который имеет решающее значение для развития мозга. Без этого гена у людей развиваются типичные симптомы аутизма, включая повторяющееся поведение и избегание социальных взаимодействий.
В исследовании на мышах исследователи из Массачусетского технологического института показали, что они могут обратить вспять некоторые из этих поведенческих симптомов, снова включив ген в более позднем возрасте, позволяя мозгу правильно перестраиваться.
«Это говорит о том, что даже мозг взрослого человека в определенной степени обладает глубокой пластичностью», – говорит Гопин Фэн, профессор мозга и когнитивных наук Массачусетского технологического института. “Появляется все больше и больше доказательств того, что некоторые из дефектов действительно обратимы, что дает надежду на то, что мы сможем разработать лечение для аутичных пациентов в будущем.”
Фен, который Джеймс В. и Патрисия Пойтрас, профессор нейробиологии и член Института исследований мозга Макговерна Массачусетского технологического института и Центра психиатрических исследований Стэнли в Институте Броуда, является старшим автором исследования, которое появится в феврале. 17 выпуск журнала Nature. Ведущими авторами статьи являются бывший аспирант Массачусетского технологического института Юань Мэй и бывший аспирант Института Броуд Патрисия Монтейро, ныне работающая в Университете Коимбры в Португалии.
Улучшение общения
Белок Shank3 находится в синапсах – соединениях, которые позволяют нейронам общаться друг с другом. В качестве каркасного белка Shank3 помогает организовать сотни других белков, которые необходимы для координации реакции нейрона на входящие сигналы.
Изучение редких случаев дефекта Shank3 может помочь ученым понять нейробиологические механизмы аутизма. Отсутствующий или дефектный Shank3 приводит к синаптическим сбоям, которые могут вызывать у мышей симптомы, похожие на аутизм, включая компульсивное поведение, избегание социального взаимодействия и тревогу, как ранее обнаружил Фэн. Он также показал, что некоторые синапсы у этих мышей, особенно в части мозга, называемой полосатым телом, имеют значительно меньшую плотность дендритных шипов – маленьких зачатков на поверхности нейронов, которые помогают в передаче синаптических сигналов.
В новом исследовании Фен и его коллеги генетически сконструировали мышей так, что их ген Shank3 был отключен во время эмбрионального развития, но его можно было снова включить, добавив тамоксифен в рацион мышей.
Когда исследователи включили Shank3 у молодых взрослых мышей (через два-четыре с половиной месяца после рождения), они смогли устранить повторяющееся поведение мышей и их склонность избегать социального взаимодействия. На клеточном уровне команда обнаружила, что плотность дендритных шипов резко увеличилась в полосатом теле обработанных мышей, демонстрируя структурную пластичность во взрослом мозге.
Однако беспокойство мышей и некоторые симптомы координации движений не исчезли. Фэн подозревает, что это поведение, вероятно, зависит от цепей, которые необратимо сформировались на раннем этапе развития.
Когда исследователи включили Shank3 в более раннем возрасте, всего через 20 дней после рождения, тревожность и координация движений у мышей действительно улучшились. В настоящее время исследователи работают над определением критических периодов для формирования этих цепей, которые могут помочь им определить лучшее время для вмешательства.
«Некоторые схемы более пластичны, чем другие», – говорит Фэн. «Как только мы поймем, какие схемы контролируют каждое поведение, и поймем, что именно изменилось на структурном уровне, мы сможем изучить, что приводит к этим постоянным дефектам и как мы можем предотвратить их появление.”
Гордон Фишелл, профессор нейробиологии Медицинского факультета Нью-Йоркского университета, хвалит «элегантный подход» исследования и говорит, что оно представляет собой значительный прогресс в понимании схемотехники и клеточной физиологии, лежащих в основе аутизма. «Комбинация поведения, схем, физиологии и генетики – это самое современное искусство», – говорит Фишелл, который не принимал участия в исследовании. “Кроме того, доктор. Демонстрация Фенга того, что восстановление функции Shank3 обращает вспять симптомы аутизма у взрослых мышей, предполагает, что генная терапия может в конечном итоге оказаться эффективным лечением этого заболевания.”
Раннее вмешательство
Для небольшой популяции людей с мутациями Shank3 результаты показывают, что новые методы редактирования генома теоретически могут быть использованы для восстановления дефектного гена Shank3 и улучшения симптомов этих людей даже в более зрелом возрасте. Однако эти методы еще не готовы для использования на людях.
Фэн считает, что ученые могут также разработать более общие подходы, которые применимы к более широкому населению. Например, если исследователи могут идентифицировать дефектные цепи, специфичные для определенных поведенческих аномалий у некоторых пациентов с аутизмом, и выяснить, как модулировать активность этих цепей, это также может помочь другим людям, у которых могут быть дефекты в тех же цепях, даже если проблема возникла из-за другой генетической мутации.
«Вот почему в будущем важно определить, какой подтип нейронов является дефектным и какие гены экспрессируются в этих нейронах, чтобы мы могли использовать их в качестве мишени, не затрагивая весь мозг», – говорит Фенг.