Ученые в области онкологических наук опубликовали результаты своего исследования о том, как действуют два важных препарата на основе антител и почему они иногда не работают у некоторых пациентов.
Работая с исследователями и клиницистами из 11 академических институтов, восьми стран и вместе с коллегами из индустрии, команда изучила образцы пациентов и данные клинических испытаний тысяч пациентов, чтобы оценить важность молекул иммунных клеток, называемых рецепторами Fc гамма (FCGR), в терапевтической эффективности два препарата антител, ритуксимаб и обинутузумаб. За последнее десятилетие эти два антитела стали основой многих методов лечения лимфомы и, в последнее время, аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и рассеянный склероз.
Однако не все пациенты реагируют на это, и долгое время оставалось предположение, почему это так. Согласно одной из гипотез, исследователи предположили, могут ли унаследованные генетические различия FCGR объяснить это различие. Эти единичные генетические изменения, известные как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), как известно, присутствуют во всей популяции и могут влиять на связывание антител. Также высказывались предположения относительно того, будет ли у ритуксимаба такой же эффект, как и у обинутузумаба, поскольку при конструировании антител обинутузумаб гораздо более прочно связывается с несколькими FCGR.
Новое исследование, опубликованное в журнале Blood Advances Американского общества гематологов, показывает, что эти SNP не влияют на терапевтический успех любого антитела при диффузной В-клеточной лимфоме (DLBCL) или фолликулярной лимфоме.
Профессор Джон Стреффорд из Саутгемптонского университета, который руководил этим аспектом работы, сказал: «Эта работа является кульминацией пяти лет исследований, проведенных в тесном сотрудничестве с нашими коммерческими партнерами. На сегодняшний день мы смогли продемонстрировать наиболее убедительным образом, что ключевые SNP в генах FCGR не влияют на клинический исход пациентов с лимфомой, получавших анти-CD20-антитела, особенно на то, разовьется ли у человека агрессивное заболевание. несмотря на лечение. Это исследование позволит будущим исследованиям изучить другие аспекты биологии FCGR, помогая нам понять, почему определенные пациенты реагируют на эти методы лечения, в то же время способствуя разработке следующего поколения анти-CD20 терапий.”
Вторая гипотеза о том, почему некоторые пациенты с лимфомой могут не реагировать эффективно, связана с повышенными уровнями другого FCGR, FCGR2B, на поверхности клеток лимфомы. В более ранней доклинической работе команда Саутгемптонского университета, включая доктора. Шон Лим, профессор Стивен Бирс, профессор Мартин Гленни и профессор Марк Крэгг наблюдали, что FCGR2B может вызывать потерю антител к ритуксимабу с поверхности клеток, но обинутузумаб действует иначе.
Во второй статье, опубликованной в Blood Advances, команда исследователей оценила эту гипотезу в нескольких клинических исследованиях DLBCL, включая исследование GOYA с участием более 1200 пациентов – измерение экспрессии FCGR2B в опухоли и оценка его влияния на клиническую эффективность с помощью ритуксимаба или обинутузумаба.
Во всех четырех исследованных клинических когортах авторы увидели доказательства способности высоких уровней FCGR2B в опухоли предотвращать эффективность ритуксимаба, независимо от других установленных прогностических биомаркеров. Более того, в испытании GOYA они показали, что на обинутузумаб не действует одно и то же, что указывает на то, что это другое антитело может более успешно лечить пациентов с высоким FCGR2B на их опухолевых клетках. Профессор Крэгг, руководивший этим аспектом работы, сказал: «Очень приятно следить за этой работой от первоначальных лабораторных исследований в 2011 году до клинической проверки результатов 10 лет спустя. Это открытие может помочь выявить пациентов, которым больше всего помогут различные методы лечения антителами.”