Согласно новому исследованию1, стабилизирующий настроение препарат литий облегчает повторяющееся поведение, наблюдаемое у мышей, у которых отсутствует ген аутизма SHANK3.
Полученные данные свидетельствуют о том, что литий заслуживает дальнейшего изучения в качестве средства лечения некоторых людей с аутизмом, даже несмотря на то, что препарат имеет неприятные побочные эффекты, включая тремор и нарушение памяти.
«Литий – это, конечно, довольно сложный и неидеальный метод лечения», – говорит ведущий исследователь Джина Турриджиано, профессор науки о зрении в Университете Брандейс в Уолтеме, штат Массачусетс. “Очень трудно заставить людей принимать литиевый режим, который они хорошо переносят.«Но понимание того, почему действует литий, может подготовить почву для лучших методов лечения, – говорит она.
Около 1% людей с аутизмом имеют мутации в SHANK3. Делеция или мутация гена также может привести к синдрому Фелана-Макдермида, который характеризуется умственной отсталостью, задержкой речи и, часто, аутизмом.
Тематические исследования людей с синдромом Фелана-Макдермида также показывают, что литий облегчает поведенческие проблемы, связанные с этим заболеванием2.
Предыдущая работа показала, что SHANK3 помогает стабилизировать нейронные цепи, регулируя возбуждающие и тормозящие сигналы, как термостат. Этот процесс, называемый гомеостатической пластичностью, позволяет нейронам реагировать на изменения сенсорной информации.
Новое исследование предполагает, что ген контролирует этот термостат, регулируя частоту срабатывания нейронов и то, как они регулируют электрические токи, протекающие через них. Потеря или мутация SHANK3 не позволяет нейронам адаптироваться к изменениям сенсорной информации.
«Мы показали, что существует клеточный механизм, и потеря этого механизма является прямым результатом потери SHANK3», – говорит Турриджиано.
Огневая мощь
Команда впервые зафиксировала электрическую активность в нейронах крысы, в которых экспрессия SHANK3 была частично нарушена. Они искусственно блокировали способность нейронов стрелять. Команда обнаружила, что скорость возбуждения мутантных нейронов не вернулась к исходному диапазону впоследствии, как это было в контрольных клетках.
Нейроны также отреагировали меньшей электрической активностью, чем контроли, когда исследователи заблокировали, а затем перезапустили электрические токи. Это говорит о том, что мутантные нейроны утратили способность регулировать ток, протекающий через них.
Наиболее сильно поражаются возбуждающие нейроны коры головного мозга, называемые пирамидными клетками. Литий восстановил способность элементов регулировать как свою скорость срабатывания, так и ток, который они несут.
Чтобы изучить, как нейроны у мышей, лишенных SHANK3, реагируют на изменения в сенсорной информации, команда имплантировала массивы электродов в зрительную кору головного мозга мутантных мышей и контролей и заклеила по одному глазу каждой мыши.
В течение следующих трех или четырех дней нейроны в обеих группах мышей уменьшили частоту возбуждения. Но уменьшение количества мутантных мышей было более постепенным, что позволяет предположить, что им требуется больше времени, чтобы приспособиться.
Нейроны у контрольных мышей вернулись к своей типичной скорости возбуждения через два дня после того, как скорость снизилась до минимального уровня, предположительно из-за того, что мозг мышей приспособился к потере зрения на один глаз. Но у мутантных мышей нейроны никогда не возвращались к своей исходной скорости возбуждения, что указывает на то, что без гена их мозг не мог адаптироваться.
Мыши-мутанты также чрезмерно ухаживают за собой, и считается, что это поведение согласуется с навязчивым или повторяющимся поведением людей. К удивлению исследователей, литий полностью остановил это поведение. Работа появилась в марте в Neuron.
Возможности лечения
Полученные данные подтверждают идею о том, что литий может помочь в лечении людей с мутациями SHANK3, а также, возможно, людей с другими формами аутизма, говорит Жан Мартин Болье, доцент психиатрии и нейробиологии Университета Торонто в Канаде, который не принимал участия в исследовании. изучение.
Однако, по его словам, исследование не доказывает, что проблемы с гомеостатической пластичностью вызывают повторяющееся поведение. По его словам, чрезмерный уход – это сложное поведение, затрагивающее несколько областей мозга, тогда как в исследовании изучалась только зрительная кора.
Также неясно, действует ли литий непосредственно на SHANK3 или на какую-либо другую цель в цепи, говорит Томас Буржерон, профессор генетики в Институте Пастера в Париже, Франция, который не принимал участия в исследовании.
Турриджиано говорит, что потеря SHANK3 может быть только первым шагом в процессе, который приводит к неспособности нейронов адаптироваться к сенсорному вводу. По ее словам, определение того, какую часть этого процесса корректирует литий, может указать на новые цели для лечения.
Команда Турриджиано изучает, как SHANK3 помогает сбалансировать возбуждающую и тормозную активность нейронов, чтобы лучше понять его роль в поддержании гомеостатической пластичности.