Ученые думали, что один из способов помешать опухоли генерировать кровеносные сосуды для подпитки ее роста – процесс, называемый ангиогенезом, – заключался в создании лекарств, нацеленных на остановку ключевого белка, способствующего росту сосудов. Но теперь кажется, что все наоборот.
Исследователи из онкологического центра Мура при Калифорнийском университете в Сан-Диего (UCSD) в Ла-Хойя обнаружили доказательства того, что блокирование этой белковой мишени, называемой VEGF, или фактором роста эндотелия сосудов, на самом деле вообще не останавливает процесс. Вместо этого снижение уровня VEGF в опухоли фактически поддерживает существующие кровеносные сосуды, делая их сильнее и нормальнее, а в некоторых случаях опухоли больше. Но в результате опухоль более уязвима к воздействию химиотерапевтических препаратов.
В статье, опубликованной 9 ноября 2008 г. в журнале Nature, Дэвид Череш, доктор философии.D., Профессор и заместитель председателя патологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и онкологического центра Университета Калифорнии в Калифорнии и его коллеги имитировали действие антиангиогенезных препаратов, генетически снижая уровни VEGF в опухолях мышей и воспалительных клетках при различных формах рака, включая рак поджелудочной железы. рак. Они также использовали препараты для подавления активности рецептора VEGF. В каждом случае кровеносные сосуды снова стали нормальными.
Исследователи говорят, что полученные результаты объясняют недавние доказательства того, что антиангиогенезные препараты, такие как Авастин, могут быть намного более эффективными в сочетании с химиотерапией. Результаты могут привести к более совершенным стратегиям лечения различных видов рака.
«Мы обнаружили, что когда препараты против ангиогенеза используются для снижения уровня VEGF в опухоли, это не столько уменьшение эндотелиальных клеток и потеря кровеносных сосудов, сколько активация кровеносных сосудов опухоли, поддерживающих клетки, “сказал Череш. “Это позволяет сосудам созревать, обеспечивая канал для лучшей доставки лекарств к опухоли. Хотя опухоли изначально увеличиваются в размерах, они значительно более чувствительны к химиотерапевтическим препаратам.”
В результате, по словам Череша, полученные данные могут предоставить новую стратегию лечения рака. “Это означает, что химиотерапия может быть назначена надлежащим образом. Мы могли бы сначала стабилизировать кровеносные сосуды, а затем прийти с химиотерапевтическими препаратами, которые способны лечить рак.”
Соавтор Рэндалл Джонсон, доктор философии.D., профессор биологии в UCSD, Череш и их коллеги показали в соответствующей статье в том же журнале, что опухоли стали более восприимчивыми к лекарствам после того, как воспалительные клетки потеряли способность экспрессировать VEGF.
«Эти две статьи определяют новый механизм действия VEGF и препаратов против ангиогенеза», – сказал Череш. «Похоже, что препараты, подавляя активность VEGF, активно созревают кровеносные сосуды, заставляя их становиться стабильными и более нормальными, в отличие от сокращения кровеносных сосудов.”
VEGF обычно способствует росту эндотелиальных клеток, что, в свою очередь, помогает строить новые кровеносные сосуды в опухолях. Но кровеносные сосуды опухоли построены плохо и плохо переносят кровь, кислород и лекарства. Снижение уровней VEGF в опухоли, в свою очередь, увеличивает активность клеток, называемых перицитами, которые окружают кровеносные сосуды, стабилизируя их и делая их более восприимчивыми к химиотерапии, объяснил Череш.
Группа Череша обнаружила, что рецепторы VEGF и другого протеина, способствующего росту, PDGF, образуют комплекс, который выключает PDGF и активность поддерживающих кровеносных сосудов клеток. Опухоли вырабатывают слишком много VEGF в спешке для образования кровеносных сосудов, что включает рецепторный комплекс. «Когда вы убираете VEGF, вы убираете ногу с тормоза», – сказал он, позволяя перицитам работать, созревая кровеносные сосуды. Тот же механизм работает во время заживления ран.
Череш сказал, что результаты показывают, что реакция хозяина на рак – например, вызывает ли он созревание клеток кровеносных сосудов – имеет решающее значение с точки зрения восприимчивости к терапии. “Дело не только в терапии, но и в том, что делает хозяин в ответ на рак, и имеет значение, выживет опухоль или умрет, и восприимчива ли она к лекарству или нет. Мы можем изменить реакцию хозяина на рак, который в противном случае устойчив, и сделать сосуды более зрелыми, временно увеличивая приток крови к раку. Мы повышаем чувствительность к раку.”
Он отметил, что тип солидной опухоли не имеет значения, поскольку механизм не специфичен для конкретного вида опухоли. То, что качество кровеносных сосудов опухоли может определять реакцию пациента на химиотерапию, может быть одной из причин того, что два пациента со схожими формами рака по-разному реагируют на одну и ту же терапию.
Череш считает, что некоторые схемы приема лекарств, возможно, придется пересмотреть. «Мы должны протестировать доступные схемы и, возможно, перестроить то, как мы даем лекарства», – сказал он. “Мы можем давать правильные лекарства, но мы не можем давать их в правильном порядке. Мы только начинаем понимать, как это работает.”
Источник: Калифорнийский университет в Сан-Диего