Ген Shank3 был связан как с аутизмом, так и с шизофренией. Исследователи обнаружили, что две разные мутации гена Shank3 вызывают у мышей определенные молекулярные и поведенческие эффекты.
Хотя известно, что психические расстройства имеют сильную генетическую составляющую, распутывание паутины генов, вызывающих каждое заболевание, является сложной задачей. Ученые обнаружили сотни генов, которые мутировали у пациентов с такими расстройствами, как аутизм, но у каждого пациента обычно есть только несколько таких вариаций.
Еще больше усложняет ситуацию то, что некоторые из этих генов способствуют более чем одному расстройству. Один из таких генов, известный как Shank3, был связан как с аутизмом, так и с шизофренией.
Нейробиологи из Массачусетского технологического института пролили свет на то, как один ген может играть роль в более чем одном заболевании. В исследовании, опубликованном в декабре. 10 онлайн-издания Neuron, они показали, что две разные мутации гена Shank3 вызывают у мышей определенные молекулярные и поведенческие эффекты.
«Это исследование дает представление о механизме, с помощью которого разные мутации в одном и том же гене могут вызывать различные дефекты в головном мозге, и может помочь объяснить, как они могут способствовать различным расстройствам», – говорит Гопин Фэн, исследователь Джеймс В. и Патрисия Пойтрас, профессор нейробиологии Массачусетского технологического института, член Института исследований мозга Макговерна при Массачусетском технологическом институте, член Центра психиатрических исследований Стэнли при Институте Броуда и старший автор исследования.
Результаты также предполагают, что выявление мозговых цепей, затронутых мутировавшими генами, связанными с психическим заболеванием, может помочь ученым разработать более персонализированные методы лечения пациентов в будущем, говорит Фэн.
Ведущими авторами статьи являются научный сотрудник Института Макговерна Ян Чжоу, аспиранты Тобиас Кайзер и Сянюй Чжан, а также научный сотрудник Патрисия Монтейро.
Нарушение связи
Белок, кодируемый Shank3, находится в синапсах – соединениях между нейронами, которые позволяют им общаться друг с другом. Shank3 – это каркасный белок, что означает, что он помогает организовать сотни других белков, сгруппированных на постсинаптической клеточной мембране, которые необходимы для координации реакции клетки на сигналы пресинаптической клетки.
В 2011 году Фэн и его коллеги показали, что, удаляя Shank3 у мышей, они могут вызвать две наиболее распространенные черты аутизма – избегание социального взаимодействия и компульсивное повторяющееся поведение. Годом ранее исследователи из Монреальского университета выявили мутацию Shank3 у пациентов, страдающих шизофренией, которая характеризуется галлюцинациями, когнитивными нарушениями и ненормальным социальным поведением.
Фэн хотел выяснить, как эти две разные мутации в гене Shank3 могут играть роль в таких разных заболеваниях. Для этого он и его коллеги сконструировали мышей с каждой из двух мутаций: мутация, связанная с шизофренией, приводит к усеченной версии белка Shank3, а мутация, связанная с аутизмом, приводит к полной потере белка Shank3.
В поведении у мышей было много общих дефектов, включая сильную тревогу. Однако мыши с мутацией аутизма обладали очень сильным компульсивным поведением, проявлявшимся чрезмерным уходом за собой, что редко наблюдалось у мышей с мутацией шизофрении.
У мышей с мутацией шизофрении исследователи обнаружили тип поведения, известный как социальное доминирование. Эти мыши в значительной степени подстригали усы и волосы на лице генетически нормальных мышей, делящихся своими клетками. По словам Фэна, это типичный способ для мышей продемонстрировать свое социальное доминирование.
Активируя мутации в разных частях мозга и на разных стадиях развития, исследователи обнаружили, что две мутации по-разному влияют на мозговые цепи. Мутация аутизма сказалась на раннем этапе развития, прежде всего в части мозга, известной как полосатое тело, которое участвует в координации двигательного планирования, мотивации и привычного поведения. Фэн считает, что нарушение синапсов в полосатом теле способствует компульсивному поведению, наблюдаемому у этих мышей.
У мышей, несущих мутацию, связанную с шизофренией, раннее развитие было нормальным, что позволяет предположить, что усеченный Shank3 может адекватно замещать нормальную версию на этой стадии. Однако позже в жизни усеченная версия Shank3 вмешалась в синаптические функции и связи в коре головного мозга, где выполняются исполнительные функции, такие как мышление и планирование. Это говорит о том, что разные сегменты белка, включая участок, который отсутствует в мутации, связанной с шизофренией, могут иметь решающее значение для разных ролей, говорит Фэн.
Моделирующая болезнь
Хотя только небольшой процент пациентов с аутизмом имеет мутации в Shank3, с этим заболеванием связаны многие другие вариантные синаптические белки. По словам Фэна, будущие исследования должны помочь раскрыть больше информации о роли многих генов и мутаций, которые способствуют аутизму и другим расстройствам. По его словам, только у Shank3 обнаружено не менее 40 выявленных мутаций.
«Мы не можем считать их всех одинаковыми», – говорит он. “Чтобы действительно смоделировать эти заболевания, очень важно точно имитировать каждую человеческую мутацию.”
Понимание того, как именно эти мутации влияют на мозговые цепи, должно помочь исследователям разработать лекарства, нацеленные на эти цепи, и сопоставить их с пациентами, которые принесут наибольшую пользу, говорит Фэн, добавляя, что необходимо проделать огромную работу, чтобы добраться до этой точки.
В настоящее время его лаборатория исследует, что происходит на самых ранних стадиях развития мышей с мутацией Shank3, связанной с аутизмом, и можно ли обратить вспять какие-либо из этих эффектов во время развития или в более позднем возрасте.