Генетическая мутация, связанная с “разбитым” сердцем

В течение десятилетий исследователи искали генетическое объяснение идиопатической дилатационной кардиомиопатии (DCM), ослабления и увеличения сердца, которое, по оценкам, составляет 1 человек.6 миллионов американцев подвержены риску сердечной недостаточности каждый год. Поскольку идиопатический DCM возникает как семейное заболевание, исследователи долго искали генетические причины, но для большинства пациентов этиология сердечного заболевания оставалась неизвестной.

Теперь новая работа лаборатории Кристин Зайдман, исследователя Говарда Хьюза и Томаса В. Смит, профессор медицины и генетики в Гарвардской медицинской школе и больнице Бригама и женщин, и Джонатан Зайдман, доктор Генриетты Б. и Фредерик Х. Профессор генетики в Гарвардской медицинской школе Фонда Бугера обнаружил, что мутации в гене TTN составляют 18 процентов спорадических и 25 процентов семейных DCM.

«До разработки современных платформ для секвенирования ДНК огромный размер гена TTN не позволял проводить всесторонний анализ, но теперь мы знаем, что TTN является основной причиной DCM», – сказала Кристин Сейдман, которая сообщила о результатах 16 февраля в Новой Англии. Журнал медицины.

Идиопатический DCM является одним из трех различных типов кардиомиопатии (термин «идиопатический» указывает на то, что приобретенные причины DCM, такие как атеросклероз, чрезмерное употребление алкоголя или вирусные инфекции, были исключены). Заболевание поражает только около 4 человек из 10 000 американцев, но его диагноз может быть недооценен, поскольку симптомы часто появляются на поздних стадиях заболевания. DCM может вызвать одышку, боль в груди и ограниченную физическую нагрузку. DCM увеличивает риск развития сердечной недостаточности, от которой нет лечения, а также риск инсульта и внезапной сердечной смерти.

Эти результаты не только помогут пациентам понять причину их симптомов ДКМП, но также помогут провести скрининг членов семьи, которые могут подвергаться риску развития этого состояния. Раннее выявление тех, кто находится в группе риска, позволяет на раннем этапе принимать лекарства, которые снижают нагрузку на сердце и помогают предотвратить изменения в сердечной мышце, называемые ремоделированием, которые приводят к сердечной недостаточности.

По мере прогрессирования ДКМП ремоделирование сердечной ткани делает сердце более подверженным нарушениям нормального сердечного ритма, что может привести к инсульту, сердечному приступу и внезапной смерти. “Одна из дополнительных ценностей знания о том, что вы подвержены риску развития ДКМП, заключается в том, что мы можем проводить профилактический скрининг, чтобы выявить тихие аритмии до того, как они станут опасными”, – сказала Кристин Зайдман. “Открытие можно сразу применить в клинической практике, чтобы поставить пациентам диагноз на основе генов.”Партнерская лаборатория молекулярной медицины, дочерняя компания HMS, внедрила анализ TTN.

Сейдманс и другие ранее связывали мутации других генов с примерно 20-30 процентами идиопатических случаев DCM ?? и, с большим успехом, с родственным заболеванием, гипертрофической кардиомиопатией. Они исследовали почти все гены, связанные с мышечными единицами, известными как саркомеры, но оставили самый большой напоследок: TTN, который кодирует белок тайтин. Тайтин, содержащий примерно 33000 аминокислот, является крупнейшим человеческим белком.

«Титин был недостающим звеном», – сказала Кристин Зайдман. “Очень большое недостающее звено.”

Семья Сейдманов сотрудничала с исследователями из Имперского колледжа (Лондон) и Вашингтонского университета. Традиционные методы секвенирования ранее выявляли лишь несколько вариантов TTN у пациентов с ДКМП, потому что полное и точное секвенирование было слишком дорого.

Используя инструменты секвенирования нового поколения, которые существенно снижают стоимость основания (последовательность TTN содержит 100000 оснований) на порядки по сравнению с более ранними стандартами, Сейдманы смогли впервые провести всесторонний скрининг мутаций TTN. Они проанализировали TTN у 312 пациентов с DCM, 231 пациента с HCM и 249 людей без каких-либо заболеваний. Из множества выявленных мутаций 72 укорачивают белок тайтин.

Эти специфические мутации, названные вариантами укорочения TTN, появлялись почти исключительно у пациентов с DCM. «Наша гипотеза состоит в том, что любой вариант, который укорачивает тайтин, вызывает ДКМП, который по тому же механизму приведет к сердечной недостаточности», – сказал Джонатан Сейдман.

Чтобы определить патологический механизм, Сейдманы планируют смоделировать несколько мутаций, усекающих TTN, у мышей.

Одна из проблем в поисках генов, вызывающих заболевания, заключается в том, что, хотя будет обнаружено множество вариантов генов, только некоторые из них вызовут заболевание. Это особенно верно для миссенс-мутаций, которые вызывают изменения единичных нуклеотидов ?? изменения, которые заменяют одну аминокислоту в белке.

«Мы часто не знаем, влияет ли миссенс-мутация существенно на функцию белка, пока мы не смоделируем ее и не изучим ее эффекты», – сказал Джонатан Сейдман.

Однако в случае усечения мутаций «все наоборот», – продолжил он. “Нам не нужно моделировать все эти различные мутации, которые усекают тайтин, потому что все они укорачивают белок. Мы можем выбрать несколько репрезентативных и ожидать, что они раскроют общий механизм.”

Лучшее понимание механизма может привести к созданию более эффективных и прямых методов лечения и профилактики DCM.

7 комментариев к “Генетическая мутация, связанная с “разбитым” сердцем”

Оставьте комментарий Отменить ответ

Exit mobile version