Исследователи по всей стране достигли важной вехи в описании генетического ландшафта рака. Ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луис и другие учреждения завершили генетическое секвенирование и анализ более 11000 опухолей у пациентов, охватывающих 33 типа рака – все это часть проекта Атлас генома рака (TCGA), финансируемого Национальным институтом рака и Национальным институтом исследования генома человека.
Всего исследователи идентифицировали около 300 генов, которые стимулируют рост опухоли. И, что примечательно, чуть более половины всех проанализированных опухолей несут генетические мутации, на которые могут быть нацелены методы лечения, уже одобренные для использования у пациентов.
TCGA был запущен в 2005 году с целью изучения генетической основы рака. Результаты появятся 5 апреля в серии исследований, опубликованных в журналах Cell Press.
«Для 10 000 опухолей, которые мы проанализировали, мы теперь знаем – в деталях – унаследованные мутации, вызывающие рак, и генетические ошибки, которые накапливаются с возрастом людей, увеличивая риск рака», – сказал ведущий ученый TCGA Ли Дин, доктор философии.D., доцент медицины и директор вычислительной биологии отделения онкологии Вашингтонского университета. “Это первое исчерпывающее обобщение генетики 33 основных типов рака.”
Дин, также помощник директора Института генома Макдоннелла при Вашингтонском университете, является крупным автором шести статей, опубликованных 5 апреля в журналах Cell, Cell Reports и Cell Systems, в которых подробно описаны генетические мутации, лежащие в основе рака.
Геномные исследования за последнее десятилетие показали, что рак – это болезнь генов, а не отдельных органов. Дин сказал, что новый анализ показал, что генетические ошибки рака приводят к определенным молекулярным сигнатурам, которые могут определять лечение.
«Вместо органа происхождения мы теперь можем использовать молекулярные особенности для определения происхождения раковой клетки», – сказал Дин. “Мы изучаем, какие гены задействованы в опухоли, и это подводит нас к определенному типу клеток. Например, плоскоклеточный рак может возникать в легких, мочевом пузыре, шейке матки и некоторых опухолях головы и шеи. Мы традиционно относились к раку в этих областях как к совершенно другим заболеваниям. Но, изучая их молекулярные особенности, мы теперь знаем, что такие виды рака тесно связаны. Раковые образования, возникающие, например, в эпителиальных клетках, выстилающих различные органы, одинаково тесно связаны между собой, независимо от их местоположения.”
По словам Дина, исследование поддерживает идею о том, что опухоли любого типа с большим количеством мутаций, которые часто устойчивы к химиотерапии, чувствительны к иммунотерапевтическим препаратам, называемым ингибиторами контрольных точек. Сильно мутировавшие опухоли производят сравнительно больше деформированных белков, которые могут вызвать иммунный ответ. Но в качестве защиты от аутоиммунитета организм часто ломает такой иммунный ответ. Тем не менее, для лечения агрессивных опухолей ингибиторы контрольных точек могут устранить эти разрывы, позволяя иммунной системе более эффективно бороться с опухолью.
Исследования также дают дополнительную ясность в отношении значимости определенных мутаций в гене BRCA1, которые вызывают рак груди и яичников. Известно, что определенные мутации в этом гене значительно увеличивают риск определенных типов рака. Но последствия многих других мутаций в этом гене были неизвестны, что затрудняло прогнозирование риска рака.
«Мы давно знали, что BRCA1 является важным геном в развитии рака», – сказал Дин, исследователь онкологического центра Siteman при Еврейской больнице Барнса и Медицинской школы Вашингтонского университета. “Но очень сложно определить, какие мутации в BRCA1 на самом деле вызывают рак, а какие безвредны. Наша статья о вариантах наследственных мутаций, вызывающих рак, дает новую ясность в отношении мутаций BRCA1, которые действительно способствуют росту опухоли. Мы обнаружили 21 вызывающий заболевание вариант BRCA1 и BRCA2 при раке груди, три при раке шейки матки, один при колоректальном раке, один при глиобластоме и 38 при раке яичников.”
Дин сказала, что она особенно взволнована перспективой использования этих анализов для повторного изучения данных прошлых клинических испытаний. Во многих случаях небольшая часть пациентов в данном испытании успешно проходила экспериментальную терапию, но многие другие вообще не отвечали на лечение, и исследователи не понимали, почему. Возможно, лекарство не было одобрено, скажем, для лечения рака легких из-за таких результатов, но некоторые пациенты с определенными мутациями рака могут принести пользу.
«Большинство более ранних испытаний не были разработаны с учетом геномики», – сказал Дин. “Мы знаем, как эти пациенты отреагировали. Теперь мы можем секвенировать образцы опухолей от пациентов, участвовавших в этих испытаниях, с помощью наших новейших программных инструментов. Мы можем искать корреляции между геномикой пациентов и их реакцией на лечение. Если мы сделаем это для многих прошлых испытаний, у нас будет огромная статистическая мощность, чтобы определить причины, по которым лекарства работают для одних пациентов, а не для других. Таким образом, даже отрицательные испытания, которые могли быть разочарованием в то время, могут стать мощным инструментом для разработки более эффективных методов лечения в будущем.”
Таким образом, лекарство, которое могло оказаться неэффективным при лечении рака легких, могло бы быть повторно исследовано как потенциальное средство лечения, скажем, плоскоклеточного рака, опять же, независимо от местоположения.
«Даже после геномного секвенирования иногда мы все еще не можем объяснить, что происходит», – сказал Дин. «Вот почему мы планируем выйти за рамки исследований опухолевых клеток и включить в него всю экосистему опухоли – иммунные клетки, которые проникают в опухоль, и поддерживающую ткань, которая создает микросреду опухоли.”
TCGA – это совместная работа более 20 организаций. Институт генома Макдоннелла и многие исследователи Вашингтонского университета внесли большой вклад в этот национальный проект. В последней серии основополагающих статей Куан-Линь Хуанг, Мэтью Х. Бейли, Рейка Джи. Jayasinghe, Qingsong Gao, Song Cao, Wen-Wei Liang, Steven M. Фольц и другие из лаборатории Дина являются основными авторами. В Вашингтонском университете Дин сотрудничал с рядом исследователей, включая Фэн Чена, доктора философии.D., адъюнкт-профессор медицины и соавтор двух из этих работ.