Многоцентровая команда под руководством Case Western Reserve продемонстрировала, что кратковременное воздействие целевой терапии может сказать врачам, какие HER2-отрицательные пациенты отреагируют, а какие должны переключиться на другой вид лечения.
В случае подтверждения в клинических испытаниях это открытие предоставит врачам бесценную информацию об эффективности бевацизумаба, известного под коммерческим названием Авастин. Такие ранние результаты избавят пациентов от нескольких недель от иногда серьезных побочных эффектов лекарства, а также позволят им выбрать варианты с большими шансами на успех. Результаты опубликованы в Международном журнале рака в этом месяце.
«Все это означает, что мы определили сигнатуру, которая говорит нам, какие пациенты, скорее всего, ответят на бевацизумаб и химиотерапию, – сказал главный исследователь и старший автор Линдси Харрис, доктор медицины, профессор медицины в Case Western Reserve, – и мы можем идентифицировать этих пациентов в течение 15 дней после получения самой первой дозы.”
Исследование является еще одним убедительным примером концепции «персонализированной медицины».”Учитывая, что немногие лекарства одинаково эффективны для всех пациентов, ученые сейчас ищут способы определить, какое из лекарств с кем лучше всего работает, а какие не дают или даже не дают отрицательных результатов. В этом случае Харрис и группа ученых и врачей из Университета Кейс Вестерн Резерв, Университета Брауна, Йельского университета и Philips Research North America объединились, чтобы определить, можно ли найти способ заранее определить, может ли бевацизумаб работать или значительная токсичность лекарства может причинить большой вред без соизмеримого успеха в борьбе с раком груди.
Бевацизумаб появился в начале 2000-х годов как терапевтическое средство, известное своим ингибированием образования кровеносных сосудов, которые питают опухоли. Основываясь на первых сообщениях об улучшении эффективности этого агента при запущенных стадиях заболевания, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило бевацизумаб в феврале 2008 года для использования при метастатическом HER2-отрицательном раке молочной железы. Однако более долгосрочное наблюдение в клинических испытаниях не показало улучшения общей выживаемости по сравнению с другими химиотерапевтическими препаратами, и, таким образом, FDA отозвало одобрение бевацизумаба для лечения рака груди в 2011 году.
Несмотря на эту неудачу, продолжающийся опыт применения бевацизумаба показал, что некоторые пациенты с раком груди достигли значительного увеличения выживаемости от бевацизумаба, даже если другие этого не сделали. Исследователям нужны были биомаркеры, которые могли бы показать, каким пациентам бевацизумаб принесет наибольшую пользу, чтобы оправдать токсичность у этих пациентов и избежать ее у тех, кому препарат не принесет пользы.
Предыдущие исследования не выявили никаких предсказуемых биомаркеров для HER2-отрицательной химиотерапии рака молочной железы, поэтому Харрис, также директор программы рака молочной железы, онкологический центр Зайдмана университетских больниц, возглавил других исследователей в исследовании молекулярных реакций в этих опухолях молочной железы после начальной дозы бевацизумаб.
Исследователи оценили опухолевую ткань у пациентов с HER2-отрицательным раком груди на исходном уровне до начала терапии. Затем пациенты получали однократную дозу бевацизумаба для «возмущения» опухоли. Через 10-14 дней опухолевую ткань снова собирали, чтобы изучить, какие молекулярные изменения произошли при лечении бевацизумабом. Исследователи обнаружили снижение сигнальной активности TGF-бета, процесс, который влияет на пролиферацию клеток, происходит исключительно в опухолях, которые достигают полного ответа, то есть опухоли не остается после операции. Это открытие связано с более чем 90-процентным излечением этого пациента и, вероятно, связано с уменьшением гипоксии, состояния низкого содержания кислорода в опухолевых клетках, что делает их более чувствительными к лечению.
Кроме того, это снижение активности TGF-бета у респондеров наблюдалось только тогда, когда опухоли были нарушены бевацизумабом и не наблюдались другими целевыми методами лечения, что делает это специфической сигнатурой биомаркера для HER2-отрицательного рака молочной железы, леченного бевацизумабом.
«Новизна исследования заключается в том, что мы впервые демонстрируем преимущество схемы кратковременного воздействия для выявления молекулярных и патологических биомаркеров, которые обеспечивают раннее считывание того, как HER2-отрицательная опухоль реагирует на целевое терапевтическое средство», сказал ведущий автор Винай Варадан, доктор философии, доцент кафедры общей медицины и член Центра комплексных онкологических заболеваний. «Мы в числе первых групп в мире показали, что этот подход, который нарушает опухоль с помощью одной дозы терапии, позволяет нам видеть изменения, вызванные терапией, которые предсказывают, как опухоль будет реагировать на оставшиеся циклы химиотерапии.”
Несмотря на то, что бевацизумаб в настоящее время не используется для лечения рака груди в Соединенных Штатах, препарат широко используется для этой цели в Европе. Возможно, есть потенциал для возвращения бевацизумаба в США, но, что более важно, препарат используется для лечения других видов рака, таких как рак толстой кишки. Схема кратковременного воздействия, используемая в этом исследовании, может работать для выявления биомаркеров бевацизумаба при других формах рака – или других химиотерапевтических агентов, если на то пошло – для определения их эффективности в лечении рака у отдельных пациентов.
«Наше открытие касается не только одного препарата», – сказал Харрис. “Самое главное, что мы можем определить биомаркеры, которые помогут нам правильно выбрать терапию. В нашем исследовании мы обнаружили, что эта сигнатура особенно полезна в ответ на бевацизумаб, но она также может быть полезна для прогнозирования ответа на другие антиангиогенные средства и должна быть протестирована.”