Клетки полагаются на пурины, которые являются типами молекул, которые составляют половину ДНК и стандартных блоков РНК, и являются ключевым компонентом химикатов, хранящих энергию клетки, чтобы выполнить много жизненных функций. Поставкой пурина строго управляют клетки с любым разрушением, вероятно, чтобы вызвать серьезные потенциальные последствия.
В новом исследовании, изданном в Продолжениях Национальной академии наук MIT, биологические инженеры точно измерили эффекты ошибок в клеточных системах, управляющих производством и распадом пурина и обнаруживших, что дефекты в ферментах, управляющих этими процессами, могут сильно изменить последовательности ДНК клетки. Это может обеспечить потенциальное объяснение относительно того, почему люди с определенными генетическими вариантами пурина метаболические ферменты в более высоком риске развития определенных типов рака.ДНК обычно составляется из последовательности четырех стандартных блоков или нуклеотидов, включая аденин (A), гуанин (G), цитозин (C) и тимин (T), которые содержат генетический код.
Гуанин и аденин являются пуринами, которые у обоих есть близкий структурный родственник, который может заменить или их в ДНК или РНК. Мутации вызываются, когда эти нуклеотиды, названные ксантином и гипоксантином, случайно вставляются в ДНК, где они могут вмешаться в РНК посредника (МРНК) функция, несущая инструкции от ДНК до остальной части клетки, а также к молекулам РНК, переводящим МРНК на белки.
Ведущий автор, Питер Дедон, преподаватель биотехники в MIT объясняет:«Клетка должна управлять концентрациями очень тщательно так, чтобы она имела просто правильную сумму стандартных блоков, когда она синтезирует ДНК. Если клетка имеет дисбалланс в концентрациях тех нуклеотидов, она собирается сделать ошибку».Пурины не являются только ключевым компонентом АТФ, которая является энергетической ценностью клетки, они также формируют позвоночник ДНК и РНК, другие молекулы, регулирующие поток энергии клетки и маленькие химические кофакторы, которые необходимы для активности тысяч ферментов клетки.
? Патологический метаболизмВ метаболизме пурина вовлечены десятки ферментов. Ученые знали в течение некоторого времени, что дисфункция тех ферментов вызывает неблагоприятные эффекты. Например, потеря пурина спасает фермент, возвращающий нуклеотиды пурина от ухудшенной ДНК и РНК, приводит к высокому уровню мочевой кислоты при подагре порождения крови и почечных камнях, и в крайних случаях, синдроме Lesch-Nyhan, неврологическом расстройстве, пока потеря другого фермента спасения производит тяжелый объединенный иммуннодефицит.
Патологический метаболизм пурина может также привести к побочным эффектам в людях, переносящих терапию с препаратами, классифицируемыми как тиопурины, обычно использующиеся, чтобы лечить лейкоз, лимфому, болезнь Крона, ревматоидный артрит и отторжение трансплантата органа. В некоторых людях эти препараты могут произвести в ядовитые соединения, однако, генетическое тестирование может раскрыть, какие пациенты должны избежать терапии тиопурина.
Dedon и его команда решили разрушить приблизительно полдюжины ферментов метаболизма пурина в E. coli и дрожжах в их новом исследовании. Как только ферменты были изменены, они использовали очень чувствительный метод масс-спектрометрии, который они развили ранее, чтобы изучить ДНК и ущерб РНК, нанесенный воспалением, измерить количество ксантина и гипоксантина, объединенного в ДНК и РНК клеток.
Авторы решили, что работающие со сбоями ферменты смогли произвести колеблющиеся увеличения до 1,000 времен сумма гипоксантина, включенного в ДНК и РНК вместо аденина, тогда как они заметили, что сумма ксантина, который замененный гуанин изменил очень мало. В свете известной наследственной изменчивости они обнаружили в человеческом пурине метаболические ферменты, исследовательская группа хочет оценить влияние тех человеческих вариантов на ксантине и гипоксантиновой вставке в ДНК в будущем, в дополнение к изучению метаболизма других двух нуклеотидов, найденных в ДНК, цитозине пиримидинов и тимине.